GluN3A expression in oligodendrocyte progenitor cells controls activity-dependent myelin plasticity

Abstract

El trabajo realizado durante la última década demuestra que las vainas de mielina que envuelven los axones, clásicamente consideradas como aislantes estáticos, son altamente dinámicas y responden a la actividad y experiencia axonal. Este fenómeno, llamado "plasticidad mielínica", va más allá de las etapas posnatales hasta la edad adulta y desempeña un papel clave en la remodelación de los circuitos neuronales para apoyar el comportamiento adaptativo o la recuperación funcional tras una lesión. Aquí mostramos que los receptores NMDA que contienen subunidades GluN3A (GluN3A-NMDAR), actores clave en la plasticidad sináptica, se expresan en células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) durante la etapa postnatal y en jóvenes adultos y son necesarios para la plasticidad mielínica dependiente de la actividad axonal. Específicamente, encontramos que la eliminación genética de GluN3A de cerebros jóvenes acelera la diferenciación de OPC en oligodendrocitos maduros (mOL) en una variedad de áreas del cerebro durante una ventana de tiempo crítica del desarrollo posnatal, impulsando una mayor expresión de múltiples marcadores de diferenciación y mielinización de OL. El fenómeno parece no estar relacionado con el curso del tiempo o con patrones de actividad neuronal específicos de una región y se asemeja a los programas de expresión genética típicos de las OPC envejecidas. Los ensayos funcionales con ratones con deleción específica de GluN3A en OPC mostraron además que las OPC que carecen de GluN3A no logran diferenciarse en respuesta a la estimulación quimiogenética de los axones callosos o desencadenantes naturales de la plasticidad mielínica, como el ejercicio físico crónico. Es importante destacar que la capacidad regenerativa de las OPC disminuye con el envejecimiento, lo que se correlaciona con una importante regulación negativa de la expresión de GluN3A y predice límites en la plasticidad. Nuestro estudio abre una oportunidad para comprender mejor la comunicación entre neurona y glía y desarrollar estrategias para reexpresar GluN3A con el objetivo de aumentar la plasticidad mielínica que disminuye durante el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas.