Monitorización Circadiana Ambulatoria y nuevos marcadores biomoleculares para el estudio del sueño en adultos con Trastorno del Espectro Autista (TEA) y discapacidad intelectual

Abstract

Introduction: Sleep problems are a common and permanent condition in autism spectrum disorder (ASD), also when intellectual disability (ID) is present. Causes remain unknown, but are likely multifactorial, which means that both genetic and environmental factors may play a role in their prevalence. Increasing knowledge of sleep assessment tools would help to test effectiveness of treatments for the most prevalent sleep problems in ASD: insomnia and Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders (CRSWDs). Aims: This work aimed to evaluate the use of ambulatory circadian monitoring (ACM), in adults with ASD and ID, as an objective tool to report sleep problems, to test agomelatine effectiveness as a sleep treatment, and to analyse the influence of circadian clock and melatonin pathway genes as potential molecular biomarkers for sleep problems. Methods: A prospective study (AGOTEA) was conducted using ACM (7 days, 24-hour recording) to analyse sleep-wake cycle in adults with ASD and ID (n=41) vs. controls (n=51). Then, participants with persistent sleep problems (n=23, insomnia and CRSWDs, according to International Classification of Sleep Disorders-Third Edition criteria), were included in a randomized, crossover, triple-blind, placebo-controlled clinical trial (AGOTEA-CT), to evaluate agomelatine (25mg/day, 3-months) effectiveness. Finally, an observational study (GENTEA, n=83), using ACM and Sequenom MassARRAY, analyzed genetic variants (PER1, ASMT, NPAS2, and MTNR1A) influence on sleep. Statistical data were analyzed by R 3.2.4 and Graph Pad Prism 5.0 software. Results: Sleep parameters were only in normal range values in 16% of adults with ASD and ID. They showed significantly higher insomnia symptoms (low sleep efficiency, prolonged sleep latency and increased number and length of night awakenings) and signs of an advanced sleep-wake phase disorder. Autistic adults had a pattern of daily sedentary behaviour and increased nocturnal activity. Agomelatine significantly increased a mean of 83 minutes the total sleep time at night, corrected the temperature phase and improved sleep rhythm stability. Circadian clock gene PER1 (rs885747, rs6416892) presented a different genotype distribution in autistic participants compared to controls. Rs6416892-G allele had better sleep pattern, together with a phase advancement of sleep and wrist temperature circadian rhythms. Conclusions: ACM was effective and accurate in measuring sleep-wake cycle in autistic adults with ID. Agomelatine could be appropriate for the synchronization of circadian rhythms, improving sleep quantity and quality. There is a need for further clinical studies to confirm agomelatine effectiveness and the use of circadian clock and melatonin pathway genes as new molecular biomarkers for sleep problems in ASD.

Introducción: Una persona con trastorno del espectro autista puede, de forma común y a lo largo de toda su vida, sufrir problemas de sueño, incluso cuando existe un diagnóstico de discapacidad intelectual asociado. Las causas de éstos son todavía desconocidas, pero probablemente sean multifactoriales, lo que significa que los factores genéticos y ambientales podrían jugar un papel en su prevalencia. Por tanto, investigar sobre las herramientas para evaluar el sueño ayudaría a valorar la eficacia de los tratamientos para los problemas de sueño más prevalentes en el trastorno del espectro autista: insomnio y trastornos del ritmo circadiano. Objetivos: Evaluar en adultos con trastorno del espectro autista y discapacidad intelectual el uso de la monitorización circadiana ambulatoria como herramienta objetiva para determinar los problemas del sueño, la eficacia farmacológica de la agomelatina para mejorar el sueño, y la influencia de los genes reloj y de la ruta de la melatonina como posibles marcadores biomoleculares de los problemas de sueño. Métodos: Se realizó un estudio prospectivo (AGOTEA) para analizar el ciclo de sueño-vigilia en adultos con trastorno del espectro autista y discapacidad intelectual (n=41) frente a controles (n=51) utilizando monitorización circadiana ambulatoria (7 días, registro continuo de 24 horas). Luego, aquellos participantes con problemas persistentes de sueño (n=23, insomnio y trastornos del ritmo circadiano, según criterios de la tercera Edición de la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño), se incluyeron en un ensayo clínico aleatorizado, cruzado, triple ciego, controlado con placebo (AGOTEA-CT), para evaluar la eficacia de la agomelatina (25mg/día, 3 meses). Finalmente, un estudio observacional (GENTEA, n=83), utilizando Sequenom MassARRAY y monitorización circadiana ambulatoria, analizó la influencia de las variantes genéticas (PER1, ASMT, NPAS2 y MTNR1A) en el sueño. El análisis estadístico se realizó con el software R 3.2.4 y Graph Pad Prism 5.0. Resultados: Sólo el 16% de los adultos con autismo y discapacidad intelectual tuvo los parámetros de sueño dentro del rango normal. Tuvieron significativamente más síntomas de insomnio (baja eficiencia del sueño, latencia prolongada y aumento del número y la duración de los despertares nocturnos) e indicios de un adelanto en la fase del sueño. Además, eran más sedentarios durante el día y activos por la noche. La agomelatina aumentó significativamente el tiempo de sueño nocturno una media de 83 minutos, corrigió el ritmo de temperatura y mejoró la estabilidad del sueño. El gen reloj circadiano PER1 (rs885747, rs6416892) presentó una distribución de genotipo diferente en los adultos con autismo comparada a la de los controles. El alelo G del rs6416892 tuvo un mejor patrón de sueño, así como un adelanto de fase del ritmo circadiano de sueño y temperatura periférica. Conclusiones: Para la medición del ciclo de sueño-vigilia en adultos con trastorno del espectro autista y discapacidad intelectual, la monitorización circadiana ambulatoria fue efectiva y precisa. El uso de agomelatina podría ser apropiado para sincronizar los ritmos circadianos, e incrementar la calidad y cantidad de sueño. Para confirmar su eficacia y el uso de genes reloj circadianos y de la ruta de la melatonina como nuevos marcadores biomoleculares de los problemas de sueño en el trastorno del espectro autista, hay que llevar a cabo más estudios clínicos.