Papel del factor de transcripción CREB en supervivencia y plasticidad de neuronas hipocampales.Role of CREB-dependent transcription in the control of hippocampal neurons survival and plasticity

Abstract

Usando el sistema de expresión prosencefálico regulado por tetraciclina (sistema tetO/CaMKII-tTA) para producir ratones transgénicos dobles, hemos investigado los efectos en supervivencia y plasticidad neural de un aumento o redución de la expresión génica dependiente de CREB. Los ratones que expresan una forma constitutivamente activa de CREB (VP16-CREB) son más propensos a la activación propagada (kindling) y a desarrollar ataques epilépticos espontáneos. Por el contrario, ratones con expresión dependiente de CREB reducida (A-CREB) son más resistentes a drogas pro-convulsivas y requerían una mayor dosis de estas drogas para inducir genes de expresión inmediatamente temprana. En concordancia con este resultado, estudios electrofisiológicos han demostrado un incremento de la excitabilidad de neuronas de la subregión hipocámpica CA1 en ratones VP16-CREB, mientras la excitabilidad de estas neuronas en ratones A-CREB está reducida. Interesantemente, ambas líneas de ratones muestran tras la activación prolongada del transgen una pérdida significativa de neuronas en el área CA1. Sin embargo, los procesos neurodegenerativos disparados en cada caso difieren en el mecanismo y en el curso temporal de la muerte celular. Nuestros estudios revelan que tanto un aumento como una reducción de la transcripción dependiente de CREB pueden resultar en la pérdida de neuronas en la región CA1, aunque dicha manipulación tenga effectos opuestos en excitabilidad neuronal. Lo cual sugiere que tan sólo una precisa regulación de la expresión génica dependiente de CREB puede sustentar la supervivencia de neuronas piramidales de CA1.

Using the forebrain-specific tetracycline-regulated gene expression system (tetO/CaMKII-tTA system) to produce double-transgenic mice, we compared the effects of enhanced versus reduced CREB-dependent gene expression in the survival and plasticity of CA1 pyramidal neurons. Mice expressing a constitutively active form of CREB (VP16-CREB) are more prone to kindling and spontaneously develop epileptic attacks. On the contrary, mice with reduced CREB-dependent gene expression (ACREB) were more resistant to proconvulsive drugs and needed higher doses of these drugs to induce immediately early gene expression. In agreement with this result, electrophysiological studies showed increased excitability of VP16-CREB neurons of the CA1 hippocampal subfield, whereas the excitability of these neurons was decreased in A-CREB mice. Interestingly, both strains show significant loss of pyramidal neurons in the CA1 area when transgene expression was turn on for a prolonged period of time. However, the neurodegenerative process triggered by each of these CREB variants differed in the mechanism and the time course of cell death. Our study describes how enhanced versus reduced CREB-driven transcription lead to opposite levels of neuronal excitability, but both can eventually result in CA1 neuronal loss. This suggests that CREB–dependent gene expression can regulate the responsiveness of the hippocampal circuit to external stimuli. Moreover, our results indicate that only fine-tuned regulation of CREB-dependent gene expression can sustain the survival of CA1 pyramidal neurons.