INGENIO - Imaging Noninvasively Grey&white matter to Elucidate Neurodegenerative and Inflammatory disOrders

Abstract

Magnetic resonance imaging (MRI), and especially diffusion-weighted approaches, display exquisite sensitivity to brain microstructural alterations, but are notoriously lacking specificity to cellular sub-compartments, hampering the applicability of such technique as a non-invasive biopsy. This study establishes and validates an experimental–analytical framework for developing diffusion MRI (dw-MRI) biomarkers of brain microstructure of inflammation in grey matter, and axonal degeneration in white matter. In rat experimental preparations, focal neuroinflammation, acute axonal injury and demyelination were induced under controlled conditions and temporally separated, thanks to different cellular reactivity windows and pharmacological manipulations. Advanced multiparametric dw-MRI sequences combined with histology-inspired multicompartment modeling produced distinct imaging fingerpints, validated by immunohistochemistry and electron microscopy. In grey matter, our dw-MRI approach sensitively and specifically differentiated inflammation with or without neurodegeneration and was robust against other potential confounds like demyelination. In white matter, we confirmed and validated dw-MRI’s sensitivity to detect acute axonal damage. Translation to humans revealed a diffuse increase in axonal diameter in normal-appearing white matter of early multiple sclerosis patients, supporting its potential as an early clinical biomarker. La resonancia magnética (RM), y en particular los métodos ponderados en difusión, ofrecen una sensibilidad excepcional a los cambios microestructurales del cerebro, pero adolecen de una falta de especificidad hacia subcompartimentos celulares, lo que limita su aplicación como una “biopsia” no invasiva. Este estudio establece y valida un marco experimental–analítico para desarrollar biomarcadores de RM de difusión (RM-DI) que reflejen la microestructura cerebral: inflamación en la sustancia gris y degeneración axonal en la sustancia blanca. Mediante preparaciones experimentales en rata, se indujeron bajo condiciones controladas y de manera temporalmente separada la neuroinflamación focal, el daño axonal agudo y la desmielinización, aprovechando ventanas de reactividad celular diferenciadas y manipulaciones farmacológicas. La combinación de secuencias multiparamétricas avanzadas de RM-DI con modelos multicompartmentales inspirados en histología generó firmas imagenológicas distintas, validadas mediante inmunohistoquímica y microscopía electrónica. En sustancia gris, nuestro enfoque de RM-DI diferenció de forma sensible y específica la inflamación con o sin neurodegeneración y resultó robusto frente a posibles confusores como la desmielinización. En sustancia blanca, confirmamos y validamos la capacidad de la RM-DI para detectar daño axonal agudo. La traducción del protocolo a humanos reveló un aumento difuso del diámetro axonal en la sustancia blanca de apariencia normal de pacientes con esclerosis múltiple en fases iniciales, lo que respalda su potencial como biomarcador clínico temprano.