Impaired vasopressin neuromodulation promotes social behavior deficits in a mouse model of Autism Spectrum Disorder

Abstract

The arginine vasopressin neuropeptide (AVP) has been repetitively implicated in autism spectrum disorders (ASD), but yet the mechanisms linking AVP to ASD remain poorly understood. We characterized social behaviors associated with the pathology in male mice of the Shank3B+/- mouse model of ASD and found a decrease not just in sociability (preference for a conspecific over an object), but also in social aggression. We then investigated the lateral septum (LS), a key region for the regulation of these two behaviors and found evidence for a decrease in vasopressinergic neuromodulation from the bed nucleus of the stria terminalis (BNST) to LS. Manipulating AVP+ neurons from the posterior BNST of wild type mice, we show that release of AVP from the BNST to LS promotes sociability and social aggression. Altogether, our results demonstrate that a decrease in septal vasopressinergic neuromodulation leads to the social behavioral defects exhibited by Shank3B+/- male mice. In addition, we show that blocking the vasopressin receptor 1a (AVPR1a) in the lateral septum of WT mice impairs sociability but not social aggression, while blocking of the vasopressin receptor 1b (AVPR1b) prevents social aggression with no effect on sociability. This segregation of action allowed us to selectively rescue sociability or social aggression in Shank3B+/- male mice through activation of AVPR1a or AVPR1b respectively. Overall, our findings unravel a mechanism by which a single peptide release within the same region facilitates two separate behaviors through distinct receptors and offer key insights for AVP based translational applications in ASD patients. / El neuropéptido arginina vasopresina (AVP) ha sido repetidamente implicado en los trastornos del espectro autista (TEA), pero aún se entienden poco los mecanismos que vinculan la AVP con el TEA. Caracterizamos los comportamientos sociales asociados con la patología en ratones machos del modelo Shank3B+/- de TEA y encontramos una disminución no solo en la sociabilidad (preferencia por un congénere en lugar de un objeto), sino también en la agresión social. Luego investigamos el septo lateral (LS), una región clave en la regulación de estos dos comportamientos y encontramos evidencia de una disminución en la neuromodulación vasopresinérgica desde el núcleo de la estría terminal (BNST) hacia el LS. Al manipular las neuronas AVP+ del BNST posterior en ratones silvestres, demostramos que la liberación de AVP desde el BNST hacia el LS promueve la sociabilidad y la agresión social. En conjunto, nuestros resultados demuestran que una disminución en la neuromodulación vasopresinérgica septal conduce a los defectos de comportamiento social observados en ratones macho Shank3B+/-. Además, mostramos que el bloqueo del receptor de vasopresina 1a (AVPR1a) en el septo lateral de ratones silvestres deteriora la sociabilidad pero no la agresión social, mientras que el bloqueo del receptor de vasopresina 1b (AVPR1b) disminuye la agresión social sin afectar la sociabilidad. Esta segregación funcional nos permitió rescatar selectivamente la sociabilidad o la agresión social en ratones machos Shank3B+/- mediante la activación de AVPR1a o AVPR1b respectivamente. En general, nuestros hallazgos revelan un mecanismo por el cual la liberación de un solo péptido en una misma región facilita dos comportamientos distintos a través de receptores diferentes y ofrecen claves importantes para aplicaciones traslacionales basadas en AVP en pacientes con TEA.