Microenvironmental Snail1 drives melanoma progression

Abstract

Melanoma is an aggressive form of skin cancer, primarily due to its high metastatic abilities and resistance to existing therapeutic strategies. The behaviour and progression of melanoma are significantly influenced by its highly heterogeneous tumour microenvironment (TME). This TME not only provides a scaffold but also acts as an active participant in cancer progression. Snail1 is a transcription factor responsible for inducing the epithelial to mesenchymal transition, a vital process during embryonic development that is reactivated in pathological conditions, including cancer and fibrosis. Snail1 plays a critical role in carcinoma progression, promoting invasion and metastasis when expressed in epithelial cells but also in cells from the stroma. Nonetheless, the specific contribution of Snail1 to non-epithelial malignancies, such as melanoma, remained to be clarified. In this study, we have uncovered a novel regulatory function of Snail1 within the melanoma microenvironment. We have shown that Snail1 expression is reactivated in the melanoma stroma, predominantly in fibroblasts. We have used BRAF-driven melanomas generated in mice engineered to conditionally deplete Snail1 in the stroma and, systemic Snail1 targeting to show that stromal Snail1 blockade significantly attenuates melanoma growth, reduces lung metastatic burden, and extends mice survival. Transcriptomic analysis of melanoma-associated fibroblasts, analyses of tumour samples and fibroblasts in culture, indicate that stromal Snail1 regulates FAP expression and promotes melanoma progression by fostering an immunosuppressive environment, thus attenuating anti-tumour immune responses. These findings unveil a novel role of stromal Snail1 in melanoma biology and support its potential as a therapeutic target, which could enhance the efficacy of existing treatments. This research also emphasizes the need to further investigate the components of the TME to improve melanoma treatments. / El melanoma es una forma muy agresiva de cáncer de piel, principalmente debido a sus altas capacidades metastásicas y su resistencia a las estrategias terapéuticas existentes. El comportamiento y la progresión del melanoma están significativamente influenciados por su microambiente tumoral que es muy heterogéneo. El microambiente tumoral no solo proporciona un soporte a los tumores, sino que también actúa como un regulador en la progresión del cáncer. Snail1 es un factor de transcripción responsable de inducir la transición epitelio-mesenquimal, un proceso vital durante el desarrollo embrionario que se reactiva en condiciones patológicas, incluyendo cáncer y fibrosis. Snail1 juega un papel fundamental en la progresión de los carcinomas, promoviendo la invasión y metástasis no solo cuando se expresa en células epiteliales, sino también en las células del estroma. No obstante, la contribución específica de Snail1 a las neoplasias no epiteliales, como el melanoma, no está bien caracterizada. En este estudio, hemos descubierto una nueva función reguladora de Snail1 dentro del microambiente del melanoma. Hemos demostrado que la expresión de Snail1 se reactiva en el estroma del melanoma, predominantemente en los fibroblastos. Para ello, hemos generado modelos de melanoma en ratones que permiten eliminar condicionalmente la expresión de Snail1 en el estroma. Además, hemos utilizado estrategias de inhibición sistémica de Snail1 para demostrar que el bloqueo de Snail1 en el estroma atenúa el crecimiento del melanoma, reduce la carga metastásica pulmonar y extiende la supervivencia de los ratones. Mecanísticamente, mostramos que la expresión de Snail1 en el estroma regula la expresión de FAP y promueve la progresión del melanoma al fomentar un entorno inmunosupresor, atenuando así las respuestas inmunitarias antitumorales. Estos hallazgos revelan una nueva función de Snail1 en el microambiente tumoral y en la biología del melanoma y respaldan su potencial como objetivo terapéutico, lo cual podría mejorar la eficacia de los tratamientos existentes. Además, este trabajo respalda la necesidad de profundizar en el estudio de los componentes del microambiente tumoral para mejorar las estrategias terapéuticas contra el melanoma.