Descubrimiento de inhibidores del complejo enzimático NS2B-NS3 del virus del ZIKA mediante cribado virtual computacional

Abstract

Los virus del Zika (ZIKV) y del Dengue (DENV) pertenecen al género Flavivirus y se transmiten a humanos principalmente, mediante la picadura de artrópodos del género Aedes (Ae. egipty y Ae. albopictus). En el caso del Zika, este virus es causante de graves complicaciones en embarazadas y sus fetos, aumentando el número de casos notificados cada año. Sin embargo, no existen fármacos específicos para actuar frente a estas infecciones, por lo que la búsqueda de sustancias antivirales es de vital importancia. La estructura tridimensional de la mayoría de las proteínas que conforman este virus o intervienen en su replicación, han sido resueltas. El complejo catalítico NS2B-NS3 es una de las mejores dianas para la búsqueda mediante cribado virtual de compuestos que puedan actuar como inhibidores alostéricos de este complejo proteico, debido a su papel en el proceso de replicación. En este estudio se llevó a cabo el acoplamiento molecular del complejo con ligandos pertenecientes a tres librerías de compuestos, mediante el programa YASARA-VINA. Los resultados obtenidos se ordenaron según el valor de las energías de acoplamiento, usando adicionalmente diferentes parámetros ADME. El análisis y comparación de las interacciones ligando-complejo, así como el estudio de sus propiedades fisicoquímicas permitió la selección de cinco compuestos como posibles fármacos inhibidores del complejo. Los candidatos seleccionados serán evaluados en ensayos experimentales. Este estudio supone un paso hacia el descubrimiento de agentes antivirales efectivos para el desarrollo de posibles terapias contra los flavivirus.

Zika (ZIKV) and Dengue (DENV) viruses belong to the genus Flavivirus and are transmitted to humans primarily through the bites of arthropods of the Aedes genus (Ae. egipty and Ae. albopictus). In the case of Zika, this virus causes serious complications in pregnant women and their fetuses, with the number of reported cases increasing each year. However, there are no specific drugs to combat these infections, so the search for antiviral agents is of paramount importance. The three-dimensional structure of most of the proteins that make up this virus or are involved in its replication has been solved. The NS2B-NS3 catalytic complex is one of the best targets for virtual screening for compounds that can act as allosteric inhibitors of this protein complex, due to its role in the replication process. In this study, molecular docking of the complex with ligands belonging to three compound libraries was carried out using the YASARA-VINA software. The results obtained were ranked according to the value of the binding energies, additionally using different ADME parameters. The analysis and comparison of the ligand-complex interactions, as well as the study of their physicochemical properties, allowed the selection of five compounds as possible inhibitors of the complex. Selected candidates will be evaluated in experimental tests. This study represents a step towards the discovery of effective antiviral agents for the development of possible therapies against flaviviruses.