Sensory innervation of the ocular surface: from peripheral nerves to brain cortex

Abstract

Los receptores sensoriales que inervan la superficie ocular (SO) transforman los estímulos físicoquímicos en señales eléctricas que son transmitidas al sistema nervioso central (SNC), donde evocan sensaciones usualmente percibidas como molestas o dolorosas. Las neuronas somatosensoriales primarias se clasifican en mecanorreceptoras, termorreceptoras de frío y nociceptoras en función de su capacidad para detectar y codificar estímulos de diferentes modalidades. Existe un escaso conocimiento sobre cómo la actividad neural evocada por los distintos estímulos aplicados sobre la SO se integra en el SNC. Las distintas clases de neuronas sensoriales primarias muestran diferentes niveles de actividad basal, cuyos mecanismos de generación son muy poco conocidos. En este trabajo, registramos extracelularmente la actividad basal y evocada por estímulos mecánicos y térmicos de neuronas que procesan la información somatosensorial originada en la SO, en el ganglio trigémino (GT), el tálamo somatosensorial (TS) y la corteza somatosensorial primaria (S1). Nuestros objetivos han sido describir la representación somatotópica talámica y cortical de la SO, así como la actividad neural evocada por estímulos de diferente modalidad (enfriamiento suave, enfriamiento intenso, estímulo mecánico, calentamiento suave y calentamiento nocivo) en el GT, el TS y la S1. Además, mediante registro intracelular en neuronas trigeminales disociadas, hemos estudiado las fluctuaciones del potencial de membrana, implicadas en la generación del disparo repetitivo de potenciales de acción. Los resultados indican que la intensidad y la modalidad del estímulo están codificadas como la magnitud y los componentes temporales de la respuesta poblacional de las neuronas en TS y S1. Las neuronas sensoriales primarias del GT que inervan la SO responden solamente a una o unas pocas modalidades de estímulo. Las aferencias somatosensoriales de la SO parecen divergir y converger a diferentes niveles del SNC, existiendo neuronas corticales y talámicas que responden a múltiples combinaciones de estímulos de distinta modalidad. Las neuronas que procesan información de la SO se organizan espacialmente en TS y S1, estando agrupadas aquellas neuronas que responden a una misma combinación de estímulos. El patrón de actividad basal de las neuronas de TS y S1 que inervan la SO es distinto en función de la modalidad de estímulo al que responden, lo que podría ser consecuencia de los diferentes niveles de actividad de las neuronas sensoriales primarias y/o del procesamiento realizado a lo largo de la vía somatosensorial. El disparo espontáneo de potenciales de acción (actividad basal) se asocia a fluctuaciones espontáneas en el potencial de membrana de las neuronas somatosensoriales primarias, denominadas inestabilidades del potencial de membrana (IPM). Las IPM son variaciones del potencial de membrana subumbrales y dependientes de voltaje, generadas por una interacción de corrientes de Na+ y K+, y se ven modificadas en numerosas condiciones patológicas que cursan con síntomas sensoriales, como el dolor. Nuestros resultados muestran que las IPM, cuya forma y dinámica es diferente en cada clase de neurona sensorial primaria, están presentes en la mayor parte de neuronas del GT con actividad basal, bien produciéndose espontáneamente o tras estimulación térmica, química o eléctrica. Asimismo, nos han permitido proponer un modelo en el que las IPM guardan una relación causal con la generación de los potenciales de acción en la actividad neuronal basal. En conjunto, los resultados contribuyen a establecer relaciones entre la actividad de las neuronas sensoriales primarias y los circuitos del SNC que procesan la información originada en la superficie ocular, así como a describir la localización estereotáxica de su representación somatotópica en el tálamo y la corteza somatosensorial primaria. Además, los resultados aportan nueva información sobre cómo el sistema somatosensorial que inerva la superficie ocular procesa la modalidad de los estímulos, lo que podría explicar las sensaciones tan características que se perciben en la superficie ocular, como la sequedad y la sensación de arenilla o de cuerpo extraño evocadas por la estimulación mecánica o térmica de la superficie del ojo.

Sensory receptors innervating the ocular surface (OS) convert physicochemical stimuli into electrical signals that are conveyed to the CNS, where sensations usually perceived as discomfort or pain are generated. Primary somatosensory neurons are classified as mechanoreceptor, cold receptor, and nociceptor neurons depending on their ability to detect and encode different stimulus modalities. Little is known on how the sensory activity evoked by the different stimuli applied to the OS is integrated at the CNS. The different classes of primary sensory neurons innervating the eye display different levels of ongoing activity, whose molecular mechanisms remain elusive unlike those of the stimulus-evoked activity. Here, we recorded extracellularly the ongoing and stimulus-evoked activity of neurons processing OS information at the trigeminal ganglion (TG), the somatosensory thalamus (Th) and the primary somatosensory cortex (S1). Our aims was describing the thalamic and cortical somatotopic representation of the OS, as well as the neural activity of TG, Th and S1 neurons evoked by stimuli of different modalities (mild cooling, intense cooling, mechanical, mild warming, noxious heating) applied to the OS. Also, we performed patch-clamp experiments on dissociated trigeminal neurons to characterize the presence of membrane potential instabilities (MPIs), involved in the action potential generation in primary sensory neurons. The results pinpointed that OS neurons recorded at Th and S1 encode both the modality and intensity of the stimulus in the magnitude and the temporal course of their firing response. TG primary sensory neurons innervating the OS were responsive to only one or few stimulus modalities. Their input seemed to diverge and converge at higher levels of the CNS, generating Th and S1 OS neurons responding to multiple combinations of stimulus modalities. These functionally different OS neurons are spatially organized in the Th and S1, being clustered the neurons responding to the same combination of stimulus modalities. The pattern of ongoing activity of Th and S1 neurons innervating the OS depends on the stimulus modalities to which they are sensitive, which may result from the different levels of ongoing activity of the primary sensory neurons and/or to the processing along the OS sensory pathway. The presence of ongoing activity generation is based on the presence of spontaneous changes of membrane potential in primary somatosensory neurons. Membrane potential instabilities (MPIs) are subthreshold voltage-dependent variations of the membrane potential generated by an interplay between Na+ and K+ currents that are modified in several pathological conditions coursing with sensory alterations such as pain. Our experiments revealed that MPIs, which display different shape and dynamics in each class of primary sensory neuron, are present in most TG neurons with ongoing activity, either spontaneously or upon electrical, chemical or thermal stimulation. Also, we propose a model in which MPIs are causally related to the action potential generation during ongoing activity. Altogether, the results contribute to establishing relationships between primary sensory neurons and CNS circuits carrying somatosensory information arising from the ocular surface, and describe the stereotaxic location of the eye surface thalamic and cortical representation. Moreover, the results have provided new insights about how the somatosensory system innervating the OS processes the stimulus modality, which may explain the distinctive perceptions like dryness, gritty eyes, or discomfort experienced after mechanical and thermal stimulation of the eye surface.