Terapia génica en pacientes con inmunidad severa combinada ligada al X (X-SCID)

Abstract

La cadena γ común del receptor de citoquinas, que está codificada por el gen de la subunidad gamma del receptor de interleucina-2 (IL2RG), es un componente funcional crítico de los receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Las mutaciones naturales en IL2RG son responsables de la enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X (X-SCID). Esta condición se caracteriza por la falta total de linfocitos T y células NK, mientras que las células B están presentes, aunque inmaduras. Debido a los riesgos del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, se hace evidente la necesidad de buscar nuevas estrategias terapéuticas como la terapia génica. En el año 2000, se publica el primer ensayo de terapia génica para la XSCID, en el cual se trató a dos lactantes con un vector gammaretroviral de primera generación con el cDNA del gen IL2RG sin acondicionamiento previo de la médula ósea, dando resultados prometedores en cuanto al recuento y desarrollo de linfocitos T. Esto llevó a la incorporación de nuevos pacientes para la valoración de los resultados a mayor escala, observándose las primeras complicaciones debido al diagnóstico de leucemia linfobástica aguda en algunos pacientes debido a mutagénesis insercional. Para paliar estas complicaciones, se desarrollaron nuevos vectores, como fueron los vectores auto-inactivantes (SIN) gammaretrovirales y lentivirales. Un ensayo reciente se ha centrado en el estudio de la utilización de quimioterapia acondicionadora y un vector lentiviral SIN para el restablecimiento de la inmunidad de los linfocitos T, así como de los linfocitos B y las células NK que no fueron restablecidos a largo plazo en los ensayos previos.