Tratamiento del trastorno por consumo de opioides de prescripción, en pacientes con dolor crónico no oncológico: efectividad, seguridad y marcadores farmacogenéticos

Abstract

Durante las últimas décadas, se ha producido un aumento del uso de analgésicos opioides para el tratamiento del dolor crónico no oncológico (DCNO). En algunos países, esto se ha acompañado de un aumento de la prevalencia de trastornos por consumo de opioides de prescripción (TCOP), generando una gran alarma social, sin existir un consenso en cómo realizar una deprescripción farmacológica. El objetivo fue evaluar la efectividad y la seguridad de un programa de deprescripción individualizado (PDI) en TCOP, incluyendo análisis de marcadores farmacogenéticos en el paciente con DCNO. Métodos Se diseñó un estudio observacional, prospectivo, de 6 meses de duración, sobre pacientes ambulatorios con TCOP (n=88) de la Unidad del Dolor, del Hospital General de Alicante. El PDI consistió en una reducción progresiva durante las visitas de seguimiento, de la dosis equivalente de morfina diaria (DEMD), con retirada de opioides o rotación a opioides de un mejor perfil de seguridad (buprenorfina transdérmica), previniendo el síndrome de abstinencia a opioides (SAO). En la visita final, fueron categorizados en “respondedores” (reducción 30% DEMD basal, incluyendo un grupo de “altos respondedores” con una reducción 50% DEMD basal) y otro de “no respondedores”. Se registraron variables: sociodemográficas, clínicas (intensidad y alivio de dolor, calidad de vida, funcionalidad y SAO), farmacológicas (opioides, DEMD) y de seguridad (eventos adversos (EA) y sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM)). Se recogió una muestra de saliva para el análisis de los genes OPRM1 (A118G), OPRD1 (T921C), COMT (G472A), ABCB1 (C3435T), ARRB2 (C8622T) y CYP2D6 mediante técnicas de PCR a tiempo real. A partir del genotipo CYP2D6 los sujetos fueron clasificados en metabolizadores lentos (ML), extensivos (ME) o ultra-rápidos (MU). El estudio fue aprobado por elCEIm del centro y analizado por R Studio y GraphPad. Resultados El PDI logró un 64% de “respondedores” y entre éstos, un 53% “alto respondedor”, reduciendo significativamente la DEMD (basal 167±179 vs. final 87±104 mg/día, p=0.007) sin incremento del SAO. En la visita final, los participantes (53±13 años, 64% mujeres) presentaron un mayor porcentaje de prescripción de buprenorfina o con retirada total de opioides (65%, p<0.001) sin cambios en su dolor, calidad de vida y funcionalidad. Los sujetos refirieron una mediana de 6 (3-9) EA, sobre todo, boca seca (61% de los pacientes), insomnio (47%) y estreñimiento (47%), notificándose 17 sospechas de RAM. Los portadores de la variante OPRM1- alelo G requirieron una mayor DEMD basal (247±58 vs 120±18 mg/día final, p=0.018), siendo el genotipo nativo OPRM1-AA el que se asoció con un mayor número total de EA, sobre todo, relacionados con el sistema gastrointestinal. En cambio, los sujetos con un fenotipo CYP2D6-MU presentaron un SAO final significativamente mayor (30±20 vs. 46±10 puntos final, p=0.014), así como cefalea (100% vs. 37%, p=0.022), edema (50% vs. 12%, p=0.044), nerviosismo (86% vs. 41%, p=0.042) y boca seca (100% vs. 0%, p=0.012). Conclusiones El PDI se mostró efectivo y seguro reduciendo la DEMD, en pacientes ambulatorios con DCNO que han desarrollado TCOP, previniendo la aparición de un SAO. La rotación a buprenorfina o retirada de opioides fue óptima, y sin cambios significativos en la situación media del dolor de los pacientes. El genotipo OPRM1 118-A y CYP2D6-MU presentaron una menor DEMD basal y un SAO final significativamente mayor, respectivamente, así como un perfil de seguridad menos óptimo.

Introduction During the last decades, an increased use of opioid analgesics for the treatment of chronic non-cancer pain (CNCP) has been reported. This fact has been accompanied by an increased prevalence of prescription opioid use disorder (POUD) cases, and a great social alarm has been generated in the Western World. The aim of the present study was to assess the effectiveness and safety of an individualized deprescription program (IDP) on patients with CNCP that have developed POUD, including analysis of pharmacogenetic markers related to opioid analgesics. Methods A prospective observational study was designed on ambulatory patients with POUD (n=88) from the Pain Unit of the General Hospital of Alicante. Subjects were enrolled in a structured IDP consisting in a progressive reduction of opioid dose (diary equivalent doses of morphine, DEDM), opioid withdrawal or rotation to opioids with better safety profile (transdermal buprenorphine) and close clinical supervision in order to prevent the symptoms related with opiate withdrawal syndrome (OWS). Once the IDP was completed, patients were categorized according to their response to the IDP in "responders" (including a group of "high responders") and "non-responders”. Demographic (age, sex and ethnicity), clinical (pain intensity and relief, quality of life, functionality and OWS), pharmacological (opioids, DEDM and adjuvant medication) and safety (adverse events, AEs, and suspected adverse drug reactions, ADR) data was collected through validated questionnaires and scales. Also, a sample of saliva was collected to perform the analysis of the OPRM1 (A118G), OPRD1 (T921C), COMT (G472A), ABCB1 (C3435T), ARRB2 (C8622T) and CYP2D6 genes by real time PCR. From CYP2D6 genotype subjects were classified as poor (PM), extensive (EM) or ultra-rapid (UM) metabolizers. Results Participants (53±13 years old, 64% women) showed a moderate pain intensity (55±27 mm), low pain relief (39±30mm), moderate quality of life (47±23 mm) and functionality (71±15 scores) and 32±19 scores at OWS scale. 64% of the participants were classified as "responders", and among these, 53% were "high responders". The IDP significantly reduced the DEDM compared to the baseline visit (167±179 vs. 87±104 mg/day, p=0.007), as well as increased the percentage of patients without opioid medication or with buprenorphine at the final visit (22% vs 65%, p <0.001). The participants reported a median of 6 (3-9) AEs and the most frequently reported were dry mouth (61% of patients), insomnia (47%) and constipation (47%). A total of 17 suspected ADR were notified. Pharmacogenetic analysis of the OPRM1 gene, revealed a greater DEDM requirements in the G allele carriers (120±18 vs 247±58 mg/day, p=0.018). Furthermore, the total number of AEs was higher in the AA carriers than the AG/GG patients (7 (5-11) vs. 5 (3-9), p=0.046). The prevalence of gastrointestinal disorders (AA=90%, AG=67%, GG=0% p=0.031) and specifically of nausea (AA=33%, AG=0%, GG=0%, p=0.034) varied significantly between the different OPRM1 genotypes. At the final visit, the CYP2D6-UM subjects presented a significantly higher OWS symptomatology than the PM/EM (30±20 vs. 46±10 scores, p=0.014), as well as headache (100% vs. 37%, p=0.022), edema (50% vs. 12%, p=0.044) and nervousness (86% vs. 41%, p=0.042). In addition, UM presented more dry mouth than PM (100% vs. 0%, p=0.012). Conclusions The IDP was shown to be effective and safe, reducing the DEDM with a good rotation to buprenorphine and preventing the symptomatology of the OWS. OPRM1 118-A and CYP2D6-UM showed a reduced DEDM requirements and a higher OWS, respectively, as well as an association with worse safety profile.