Análisis in silico comparativo de las interacciones proteína-proteína entre fármacos anti-VEGF y VEGF-A, mediante modelado molecular para la optimización terapéutica en DMAE húmeda.

Abstract

La degeneración macular asociada a la edad en su forma húmeda (DMAE húmeda) es una de las principales causas de pérdida de visión irreversible en países desarrollados. En su fisiopatología, la neovascularización coroidea mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A) representa un elemento clave. El presente trabajo 􀆟ene como obje􀆟vo comparar las interacciones proteína-proteína entre dis􀆟ntos fármacos an􀆟-VEGF y la proteína VEGF-A, u􀆟lizando herramientas de modelado estructural y acoplamiento molecular (docking). Para ello, se obtuvieron y refinaron las estructuras tridimensionales de los principales agentes terapéu􀆟cos (Bevacizumab®, Ranibizumab®, Aflibercept®, Brolucizumab®, Faricimab® y Abicipar®), mediante metodologías como el modelado por homología, modelado por fragmentos y ensamblaje estructural. Posteriormente, se iden􀆟ficaron los si􀆟os ac􀆟vos u􀆟lizando aprendizaje automá􀆟co con P2RANK, y se llevaron a cabo los análisis de interacción mediante el servidor HADDOCK 2.4. Los resultados obtenidos permi􀆟eron evaluar la afinidad y estabilidad de los complejos formados, lo cual podría contribuir a op􀆟mizar las estrategias terapéu􀆟cas actuales frente a la DMAE húmeda, facilitando una selección racional de fármacos. Wet age-related macular degenera􀆟on (wet AMD) is one of the leading causes of irreversible vision loss in developed countries. In its pathophysiology, choroidal neovasculariza􀆟on mediated by vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) plays a key role. This study aims to compare protein–protein interac􀆟ons between various an􀆟- VEGF drugs and the VEGF-A protein using structural modeling and molecular docking tools. To this end, the threedimensional structures of the main therapeu􀆟c agents (Bevacizumab®, Ranibizumab®, Aflibercept®, Brolucizumab®, Faricimab®, and Abicipar®) were obtained and refined through methodologies such as homology modeling, fragmentbased modeling, and structural assembly. Ac􀆟ve sites were then iden􀆟fied using machine learning with P2RANK, and interac􀆟on analyses were performed using the HADDOCK 2.4 server. The results allowed the assessment of the affinity and stability of the resul􀆟ng complexes, which may contribute to the op􀆟miza􀆟on of current therapeu􀆟c strategies against wet AMD and support the ra􀆟onal selec􀆟on of an􀆟-VEGF drugs.