Farmacocinética poblacional de litio en pacientes psiquiátricos

Abstract

El litio sigue siendo tras muchos años el tratamiento de primera elección del trastorno bipolar, enfermedad mental de carácter crónico, caracterizada por la aparición de forma cíclica y alternante de fases depresivas y fases maníacas. Las características que presentan los pacientes con trastorno bipolar: ser enfermos crónicos; psiquiátricos, lo que conlleva en ocasiones presentar recepciones sensoriales y cognitivas disminuidas; en tratamiento con un fármaco de una gran variabilidad farmacocinética interindividual y residual, estrecho intervalo terapéutico; frecuente aparición de efectos adversos y en la mayoría de los casos pacientes polimedicados, hacen de los mismos ser candidatos idóneos de recibir una atención farmacéutica individualizada, por ello se implantó en nuestro hospital la Consulta Farmacéutica de Litio, donde el farmacéutico mediante una interacción directa con el paciente y cooperando con el resto de profesionales de la salud, dirige sus esfuerzos hacia la provisión de una farmacoterapia responsable con el propósito de alcanzar unos resultados óptimos que mejoren la calidad de vida del paciente. La relación existente entre los niveles plasmáticos del litio y la respuesta clínica está bien establecida. Esto, junto al estrecho intervalo terapéutico (0,5-1,3 mEq/l) y la gran variabilidad interindividual en los parámetros cinéticos del mismo confirman la necesidad de llevar a cabo una monitorización farmacocinética de los niveles séricos de litio con objeto de ajustar de forma individualizada la dosis y obtener una respuesta satisfactoria, es decir, segura y efectiva. Cuando los niveles plasmáticos son superiores a 1,3 mEq/l suelen presentarse trastornos intestinales y anorexia. Por encima de 1,5 mEq/l aparecen fasciculaciones musculares, hiperreflexia, ataxia, somnolencia, alteraciones electroencefalográficas e incluso convulsiones. El litio se administra por lo general en forma de comprimidos de liberación retardada de carbonato de litio, normalmente en dos o tres tomas y en dosis comprendidas entre los 600 y 1200 mg al día. En España sólo está disponible comercialmente un preparado, Plenur® comprimidos de 400 mg de carbonato de litio, de liberación retardada, equivalentes a 10,83 mEq de litio. La cinética del litio se ajusta a un modelo bicompartimental. En la práctica clínica los muestreos de sangre para la determinación de niveles plasmáticos de litio se realizan una vez alcanzado el estado de equilibrio estacionario y en fase de eliminación (8-12 h tras la última dosis), siendo posible utilizar el modelo monocompartimental para realizar los cálculos farmacocinéticos. Se absorbe completamente por vía oral, alcanzando la concentración plasmática máxima de 3 a 12 horas tras la administración de los preparados de liberación retardada. Se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, atraviesa la placenta y se excreta a través de la leche materna. El volumen de distribución es de 0,7-0,9 L/ Kg. No se metaboliza y no se une a proteínas plasmáticas, por lo que caracteriza su perfil farmacocinético es su eliminación renal, principalmente por filtración glomerular. Siendo su aclaramiento renal un 20% del aclaramiento de creatinina. La semivida de eliminación en la fase inicial (t1/2α) es de 6 horas, y en la fase final (t1/2β) de 18 a 24 horas. Diferentes estados fisiopatológicos (insuficiencia renal, embarazo, hipotiroidismo...) y la administración concomitante de algunos fármacos (diuréticos, AINEs, aminofilina...) pueden alterar el aclaramiento de litio. La variabilidad interindividual en los parámetros cinéticos de litio, así como su estrecho intervalo terapéutico aconsejan la monitorización individualizada de los niveles plasmáticos de litio, para establecer pautas posológicas seguras y eficaces.La individualización del tratamiento con fármacos de estrecho intervalo terapéutico requiere del conocimiento previo del comportamiento cinético del fármaco en la población. De esta forma, mediante la combinación de estos parámetros farmacocinéticos con las concentraciones experimentales obtenidas de cada paciente, se podrán estimar los parámetros farmacocinéticos individuales de litio con los que se diseñarán regímenes de dosificación más adecuados a nuestros pacientes, al contemplarse las características de la población a la que pertenece el paciente en las estimaciones farmacocinéticas y así, optimizar la respuesta farmacológica. Así mismo, el conocimiento de la variabilidad tanto interindividual como residual nos permitirá conocer el grado de precisión con el que se predice la respuesta cinética en un individuo determinado. Los objetivos del presente trabajo son: 1. Caracterizar el comportamiento farmacocinético poblacional de litio utilizando una población de pacientes psiquiátricos del Departamento de Salud de Gandía. 2. Identificar y evaluar la influencia de diferentes covariables o predictores sobre el aclaramiento aparente de litio y su variabilidad. 3. Desarrollar y validar un modelo bayesiano para predecir el comportamiento cinético de litio a nivel individual, a partir de las concentraciones plasmáticas obtenidas. 4. Analizar la atención farmacéutica individualizada a través de la Consulta Farmacéutica de Litio para evitar problemas relacionados con los medicamentos. 5. Mejorar la adherencia al tratamiento con litio moritorizando a los pacientes e informándoles sobre su enfermedad y tratamiento.Se realizó un estudio observacional descriptivo de todos los pacientes atendidos en la Consulta Farmacéutica de Litio, durante un período de dos años. A partir de las hojas de monitorización farmacocinética disponibles en el Servicio de Farmacia recopilamos todos los pacientes en tratamiento con litio atendidos por los psiquiatras de nuestra área de influencia. Con esta información y en colaboración con el resto del equipo sanitario de salud mental nos pusimos en contacto con estos pacientes para su primera consulta.En la primera entrevista con el paciente se les informó del estudio, así como de la total libertad para participar en el mismo. Simultáneamente realizamos una encuesta dirigida al paciente intentando que éste expresara sus dudas e inquietudes frente a su enfermedad y tratamiento, así como identificar datos complementarios a los de la historia clínica, como, efectos secundarios, hábitos dietéticos, hábitos tóxicos, utilización de otra medicación no prescrita por el psiquiatra, otra patología existente, etc. Se diseñó una hoja informativa dirigida al paciente, en la cual de forma clara y sencilla le informamos sobre el tratamiento con litio, eficacia del mismo, importancia del cumplimiento, forma de administración, qué hacer ante el olvido de una dosis, posibles efectos secundarios, síntomas de toxicidad, interacciones medicamentosas y teléfonos de contacto para atender cualquier duda o problema que tuviera el paciente.Se elaboró una hoja de seguimiento por paciente donde se recogieron todos los datos demográficos, clínicos, farmacoterapéuticos y farmacocinéticos, así como cualquier tipo de problema o incidencia comentada por los pacientes y las diferentes actuaciones farmacéuticas realizadas.La población de estimación de parámetros farmacocinéticos poblacionales de litio estaba formada por 86 pacientes adultos, diagnosticados de trastorno bipolar y en tratamiento con carbonato de litio (278 determinaciones plasmáticas). En primer lugar se estableció el modelo farmacocinético poblacional adecuado para la descripción de las observaciones obtenidas de litio en los pacientes del estudio. Se determinó el modelo bicompartimental como mejor modelo y se definió el modelo de error y la variabilidad asociada a dichos parámetros.En el estudio de la variabilidad interindividual se desarrollarón dos modelos farmacocinéticos. En uno de ellos se presentó la variabilidad interindividual sobre el aclaramiento poblacional y en el segundo modelo la variabilidad se introdujo sobre el parámetro fracción biodisponible (F1) en forma de interocasión. Siendo este último modelo el que mejor reprodujo el comportamiento observado.Una vez identificado el modelo farmacocinético poblacional, se analizarón mediante aproximaciones manuales y automatizadas las relaciones parámetro-covariable. El objetivo concreto de este análisis consistió en determinar si la capacidad predictiva del modelo se incrementaba cuando alguna de las covariables recogidas (continuas y categóricas) presentaba alguna significación estadística. En nuestro caso, el resultado fue concluyente en todas ellas, el aclaramiento de creatinina peso magro (CLBW sobre el CL), permitió disminuir la función objetivo en 46.5 unidades (p valor< 0.001). La covariable finalmente seleccionada,aclaramiento de creatinina calculada según el peso magro, presenta significación desde el punto de vista clínico, ya que se trata de una covariable: incluida en la rutina clínica, de fácil estimación y con relevancia clínica, ya que el litio presenta eliminación renal.