Living Experiences, Updating Memories: on the Role of Parvalbumin Interneurons in the Dentate Gyrus

Abstract

La memoria episódica contiene información sobre nuestras experiencias personales y definen quiénes somos y cómo percibimos el mundo que nos rodea. Se sabe que el almacenamiento y la recuperación de esta información se distribuyen en diferentes regiones cerebrales. Esta distribución de la memoria implica la conexión de conjuntos neuronales separados, pero cómo el cerebro coordina esta actividad dentro de la red de memoria sigue siendo una pregunta sin resolver. Esta tesis profundiza en los mecanismos complejos de la memoria episódica, explorando cómo el cerebro codifica nueva información y actualiza memorias previamente consolidadas. Centrándonos en el giro dentado del hipocampo (DG), conocido por la codificación conjuntiva local de inputs multimodales ("unión local"), proponemos que también es responsable de una coordinación a nivel de sistemas de las regiones cerebrales distribuidas ("unión global"), permitiendo la formación de memoria. Hipotetizamos que los períodos locales y transitorios de desinhibición del DG, principalmente mediados por interneuronas parvalbúmina (PV), contribuyen a una mayor conectividad funcional a larga distancia dentro de la red de memoria. Para desentrañar el papel específico de las interneuronas PV en los procesos de memoria, utilizamos ensayos conductuales junto con manipulaciones farmacogenéticas o monitorización de la actividad neuronal basada en calcio. Además, hemos desarrollado la herramienta RodEx basada en MATLAB que facilita la cuantificación automática de los comportamientos exploratorios de roedores, refinando el análisis conductual y mejorando su interpretación. En primer lugar, los experimentos utilizando DREADDs para aumentar (ratones PV-Gq) o disminuir (ratones PV-Gi) la actividad de las interneuronas PV del DG en el hipocampo dorsal durante la codificación de la memoria revelan un impacto específico sobre el componente espacial de la memoria (¿dónde?), dejando en gran medida intacta la memoria no espacial, como es el reconocimiento de objetos (¿qué?) o de estímulos sociales (¿quién?). Descubrimos que el nivel de actividad de PV tiene un papel clave en determinar el umbral para discriminar cambios sutiles en el entorno, donde niveles más bajos o más altos de inhibición de PV mejoran o perjudican, respectivamente, la separación espacial de patrones. Sin embargo, un hallazgo relevante fue que la mejora en la codificación de la memoria espacial proporcionada por la desinhibición del DG se produjo a expensas de una capacidad de memoria reducida. En segundo lugar, realizamos registros de actividad neuronal basada en calcio mediante técnicas de fotometría, expresando el sensor GCaMP6s en las interneuronas PV para estudiar la dinámica de estas neuronas inhibitorias en procesos relacionados con la memoria. Encontramos una reducción de la actividad de PV durante una tarea de Novedad de Desajuste, de acuerdo con un papel de estas interneuronas en la detección de novedades contextuales y la actualización de la base de memoria existente. En resumen, nuestros hallazgos arrojan luz sobre el papel de las interneuronas PV del DG en la codificación de información espacial y la actualización de memorias contextuales, sugiriendo un rango óptimo para la interacción de la inhibición-desinhibición de PV que permite la formación de representaciones de memoria estables sin comprometer su flexibilidad para procesos posteriores de reconsolidación.