Epigenetic Footprint of Gene- Environment Interactions: From High-Throughput Screening to Causality

Abstract

Tanto los factores genéticos como los ambientales influyen en el desarrollo de las capacidades cognitivas. Así, las condiciones de estabulación de los animales de laboratorio ejercen un impacto significativo en su desarrollo y comportamiento, especialmente en etapas tempranas. Mientras que el enriquecimiento ambiental (EE, del inglés Environmental Enrichment) se relaciona con mejoras cognitivas, el empobrecimiento ambiental (EI, del inglés Environmental Impoverishment) se asocia con estrés crónico y deterioro cognitivo. En este estudio, hemos investigado los cambios duraderos en la función del hipocampo asociados a la exposición temprana a EE y EI. Además, hemos utilizado diversas técnicas de secuenciación para analizar los cambios transcriptómicos y epigenéticos subyacentes a la neuroadaptación a las condiciones ambientales en los principales tipos de neuronas excitatorias del hipocampo. Nuestros experimentos revelan el impacto diferencial de las condiciones ambientales en la cromatina de estas células, respaldando la hipótesis de que los factores ambientales modulan el rendimiento cognitivo a través de cambios en el epigenoma. Además, para profundizar en nuestra comprensión de la necesidad y/o suficiencia de los mecanismos epigenéticos en la adaptación neuronal a las condiciones ambientales, hemos desarrollado un innovador sistema de edición del epigenoma que combina la tecnología CRISPR (del inglés Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) con la capacidad de los nanocuerpos de unirse con alta afinidad al epítopo reconocido. Específicamente, la proteína nucleasa deficiente dCas9 se ha fusionado con un nanocuerpo que reconoce específicamente a GFP (del inglés Green Fluorescent Protein), y GFP se ha unido al dominio catalítico de distintas proteínas efectoras, generando un sistema de edición del epigenoma formado por dos módulos más pequeños que no exceden la capacidad de empaquetamiento de los vectores neurotrópicos. Los resultados combinando nuestra herramienta con efectores sintéticos y epigenéticos destacan el potencial de esta nueva caja de herramientas modular para la edición precisa del epigenoma neuronal in vitro, y abren nuevas vías para el desarrollo de terapias innovadoras que permitan abordar enfermedades asociadas a la desregulación del epigenoma.