Relevancia funcional de los polimorfismos del gen de la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) y microRNA circulantes, en pacientes con cardiopatía isquémica y disfunción eréctil

Abstract

Introducción. La disfunción eréctil (DE) es considerada una señal de alarma que puede predecir enfermedades cardiovasculares (ECV). Ésta se relaciona con la disfunción endotelial y con la reducción del óxido nítrico (ON). Además, un creciente número de estudios han explorado los microRNA (miRNA) como nuevos biomarcadores, al estar involucrados en la patogenia de la DE. Objetivo. Nuestro objetivo fue analizar el impacto funcional de las variantes genéticas del gen que codifican la enzima ON sintetasa endotelial (eNOS), y de los miRNA en los pacientes con DE y ECV, tanto en los que presentan la DE como síntoma centinela como en los que presentan ECV conocida y refieren DE. Material y métodos. Estudio observacional, prospectivo, en dos grupos de pacientes: a) dolor crónico no oncológico (DCNO) (n=125) y b) ECV con DE del Programa de Rehabilitación Cardíaca (n=112). Se recogieron variables demográficas, clínicas (cuestionario Índice Internacional de Función Eréctil [IIEF], calidad de vida sexual [cuestionario mSLQQ], ansiedad y depresión) junto con los factores de riesgo cardiovascular (FRCV). El análisis de los polimorfismos T-786C, G894T del gen eNOS se realizó mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR), analizándose la expresión del miRNA21. Resultados. En el grupo de DCNO (n=84 con DE; 57,9 ± 11 años; 73% grave y baja percepción de su calidad de vida sexual) se observó mejoría clínica en el 76% de los casos, siendo significativamente mejor en pacientes 786CC. El análisis de regresión multivariante indicó que la edad y el alelo786C impactaban en el riesgo y la gravedad de la DE. En el grupo de ECV (n=112 con DE; 60 ± 9 años, 66% DE grave, 56% fracción de eyección), la DE fue la primera manifestación clínica o concomitante a la ECV en el 62% de los casos. En este grupo, se observó una mayor susceptibilidad a la DE entre los genotipos 786-TT y aa/ac del intrón 4 VNTR. Después de 3 meses de tratamiento con iPDE5, se observó una mejora significativa de la DE (IIEF, 50 ± 16 puntos y IIEF-FE 21 ± 10 puntos, p<0,001) y de la calidad de vida sexual (mSLQQ-QOL 55 ± 23 puntos, p< 0,001). La fracción de eyección cardiaca estuvo influenciada positivamente al mejorar la calidad de vida sexual (p=0,1941) y ligeramente por eNOS G894T (p=0,076). En un subgrupo la expresión de miRNA21 fue mayor en pacientes con DE frente a los controles ECV con/sin DE. Conclusión. El manejo de la DE ha mejorado su calidad de vida sexual donde, las variantes del gen eNOS podrían influir tanto en la vulnerabilidad como en la respuesta al tratamiento andrológico, sobre todo, en pacientes con DCNO 786- CC. En los pacientes con ECV se observó una relación inversa entre la DE y la expresión de miRNA21. Su relevancia radica en el potencial del miARN como biomarcador pronóstico a implementar en la medicina cardiovascular.

Introduction. Erectile dysfunction (ED) is considered a warning sign that may predict cardiovascular disease (CVD). It is related to endothelial dysfunction and nitric oxide (NO) depletion. In addition, a growing number of studies have explored microRNAs (miRNAs) as new biomarkers, as they are involved in the pathogenesis of ED. Objective. Our aim was to analyse the functional impact of genetic variants of the gene encoding the enzyme endothelial ON synthetase (eNOS), and of miRNAs in patients with ED and CVD, both in those with ED as a sentinel symptom and in those with known CVD and referred ED. Material and methods. Prospective, observational study in two groups of patients: a) chronic non-oncological pain (CNOP) (n=125) and b) CVD with ED in the Cardiac Rehabilitation Program (n=112). Demographic, clinical variables (International Index of Erectile Function [IIEF] questionnaire, sexual quality of life [mSLQQ questionnaire], anxiety and depression) along with cardiovascular risk factors (CVRFs) were collected. Analysis of the T-786C, G894T polymorphisms of the eNOS gene was performed by polymerase chain reaction (RT-PCR), analysing the expression of miRNA21. Results. In the CNOP group (n=84 with ED; 57.9 ± 11 years; 73% severe and low perception of their sexual quality of life) clinical improvement was observed in 76% of cases, being significantly better in 786CC patients. Multivariate regression analysis indicated that age and 786C allele impacted ED risk and severity. In the CVD group (n=112 with ED; 60 ± 9 years, 66% severe ED, 56% ejection fraction), ED was the first clinical or concomitant manifestation of CVD in 62% of cases. In this group, increased susceptibility to ED was observed among 786-TT and aa/ac VNTR intron 4 genotypes. After 3 months of iPDE5 treatment, a significant improvement in ED (IIEF, 50 ± 16 points and IIEF-FE 21 ± 10 points, p<0.001) and sexual quality of life (mSLQQ-QOL 55 ± 23 points, p<0.001) was observed. Cardiac ejection fraction was positively influenced by improved sexual quality of life (p=0.1941) and slightly by eNOS G894T (p=0.076). In a subgroup miRNA21 expression was higher in patients with ED versus CVD controls with/without ED. Conclusion. The management of ED has improved their sexual quality of life where, eNOS gene variants could influence both vulnerability and response to andrological treatment, especially in patients with DCNO 786-CC. An inverse relationship between ED and miRNA expression was observed in patients with CVD21. Its relevance lies in the potential of miRNA as a prognostic biomarker to be implemented in cardiovascular medicine.