Tratamientos para la enfermedad de Fabry basados en terapia génica

Abstract

La enfermedad de Fabry es una enfermedad hereditaria debida a mutaciones en el gen GLA, ligado al cromosoma X. Estas mutaciones causan el déficit o la reducción de los niveles de la enzima lisosómica α-galactosidasa A, lo que provoca la acumulación de glucoesfingolípidos como globotriaosilceramida (Gb3). Los pacientes pueden padecer esta enfermedad presentando un fenotipo clásico, donde la actividad de esta enzima está por debajo del 10% de los niveles normales, o bien un fenotipo tardío, donde los niveles de la actividad enzimática son superiores al 10% respecto a la actividad normal. En ambos casos, la acumulación de Gb3 en los lisosomas suele afectar a órganos como el hígado, el riñón o el cerebro, pudiendo provocar la muerte prematura del paciente. Hoy en día, existen varias líneas de tratamientos, como la terapia de reemplazo enzimático donde se administra α-galactosidasa A exógena humana al paciente, o la terapia de aumento enzimático mediante el uso de chaperonas. Sin embargo, estas terapias no son curativas. Por ello se están llevando a cabo investigaciones basadas en terapia génica que buscan la introducción de la secuencia correcta del gen GLA y así conseguir la producción de niveles adecuados de la enzima α-galactosidasa A. Actualmente se están estudiando dos tipos de terapias génicas. La primera utiliza un vector lentiviral autoinactivante para la transducción ex vivo de células madre hematopoyéticas, y con acondicionamiento no mieloablativo de la médula ósea. La segunda consiste en el uso de un vector viral adenoasociado para la transducción in vivo de hepatocitos. Para ambos ensayos los resultados en cuanto a seguridad y tolerabilidad han sido muy buenos, y además se ha conseguido aumentar los niveles de α-galactosidasa A en todos los pacientes. Estos resultados son muy prometedores y podrían suponer la curación definitiva para los pacientes de la enfermedad de Fabry en un futuro.