Impacto del sexo y el género en la respuesta analgésica al tratamiento del dolor crónico modulada por factores farmacogenéticos y epigenéticos

Abstract

Introducción: El Dolor Crónico No Oncológico (DCNO) es una de las principales afecciones graves de la salud, que afecta al 25 % de la población, siendo dos de cada tres personas que lo padecen mujeres. Existe una evidencia creciente que sugiere que los hombres y las mujeres difieren en su respuesta analgésica al dolor, lo cual puede ser debido a diversos factores biológicos y ambientales. La influencia de polimorfismos en genes clave, junto con las modificaciones epigenéticas, podrían ayudar a la comprensión de estas diferencias. Además, factores sociales y psicológicos asociados al género, como los roles de género, también podrían actuar como moduladores de la fisiopatología del dolor y la respuesta farmacológica. Objetivo: Analizar la interacción sexo/género en el DCNO, evaluando el impacto de la farmacogenética y la epigenética. Metodología: Se realizó un análisis retrospectivo de 250 pacientes con DCNO para estudiar la influencia de la metilación de los genes OPRM1 (A118G) y COMT (G472A), y sus variantes genéticas, en la diferente respuesta analgésica entre sexos. A continuación, se inició un ensayo clínico en la Unidad del Dolor (UDO), donde se aleatorizó, en dos grupos distintos, a las personas con DCNO que iniciaban tratamiento con opioides: titulación guiada por genotipo CYP2D6, OPRM1 y COMT (n = 38) vs. tratamiento habitual (control, n = 22). Por otro lado, se desarrolló un estudio observacional, cuyo propósito fue analizar los resultados guiados por el concepto de género, y las experiencias percibidas por hombres y mujeres con DCNO en relación con sus roles productivos y reproductivos (n = 143). Los estudios fueron aprobados por el Comité Ético de Investigaciones con medicamentos del centro. Resultados: Los análisis epigenéticos mostraron un impacto diferencial de la metilación de OPRM1 en función del sexo, mostrando en el caso de las mujeres, una menor prevalencia del Trastorno por Consumo de Opioides de Prescripción (TCOP). Además, se encontró una interacción metilación/genotipo del gen OPRM1 para la dosis de opioide requerida (DDEM). Por otro lado, los niveles de metilación de COMT se relacionaron negativamente con el alivio del dolor, la calidad de vida y algunos eventos adversos (EA). En el ensayo clínico, el grupo guiado por genotipo presentó un mayor alivio del dolor y una mejor calidad de vida, disminuyendo su requerimiento de opioides en comparación con el grupo control. En el estudio del impacto del género, las mujeres presentaron un mayor retraso en la derivación a la UDO (> 5 años), frente a los hombres, con más casos de ansiedad y una mayor prescripción de medicamentos sintomáticos. Las mujeres tuvieron un mayor impacto en su rol de responsabilidades domésticas, mientras que los hombres manifestaron un impacto significativo en el rol de trabajo. Conclusiones: Los resultados describen un nuevo papel regulador de OPRM1 en la metilación del ADN, y brindan información adicional sobre la compleja regulación del TCOP. Cabe destacar los beneficios de la implementación de la farmacogenética en el manejo del dolor, aunque sería necesario evaluar su coste-efectividad. Asimismo, las diferencias entre hombres y mujeres, con relación al uso de recursos sanitarios, deberían analizarse en profundidad para mejorar la equidad en el manejo del dolor.