Terapias génicas en pacientes con inmunodeficiencia combinada severa por déficit de adenosina desaminasa (ADA-SCID)

Abstract

El déficit de adenosina desaminasa (ADA) genera una acumulación de metabolitos tóxicos de adenosina, afectando sobre todo a los linfocitos, lo que conduce al desarrollo de inmunodeficiencia combinada severa por déficit de ADA (ADA-SCID). Los pacientes afectados son los denominados “niños burbuja”, extremadamente susceptibles a las infecciones, que, sin tratamiento, pueden morir a edades muy tempranas. Uno de los tratamientos existente es la terapia de reemplazo enzimático (TRE), que debe administrarse de por vida y puede no ser útil a largo plazo. El trasplante de células madre hematopoyéticas sí es curativo, pero con frecuencia no se encuentra un donante adecuado. Por todo esto, se buscó una vía de tratamiento alternativa como es la terapia génica. En el año 1995 se publicó el primer ensayo de terapia génica, no sólo para el ADA-SCID, sino también el primero de la historia. Se utilizó un vector gammaretroviral con la secuencia de ADN complementario del gen ADA. Se realizó una transfusión autóloga de linfocitos T con el vector, demostrando que el tratamiento era seguro, aunque al mantener la TRE durante el ensayo, la causa de la mejora inmunológica no fue del todo concluyente. Actualmente se utilizan células madre hematopoyéticas (CMH) del paciente, por tener la capacidad de colonizar la médula ósea de manera estable, así como de generar distintos linajes celulares. En 2002 se publicó un ensayo con CMH también con un vector gammaretroviral, y aplicando acondicionamiento no mieloablativo previo de la médula ósea. Los resultados a largo plazo fueron positivos, sin requerir la mayoría de pacientes el uso de TRE, lo que dio lugar a que la EMA aprobara este tratamiento en 2016 con el nombre de Strimvelis. En 2020 se notificó un caso de leucemia en un paciente que había recibido este tratamiento, lo que indujo a estudiar vectores alternativos. En 2021 se publicó un ensayo, también con acondicionamiento previo, en el que se utiliza un vector lentiviral con capacidad de autoinactivación, lo que lo hace más seguro. Se registró una reconstitución inmunológica en 48 de los 50 pacientes tratados (2 de ellos necesitaron TRE), y no se observó ningún efecto adverso.