Síntesis de derivados de perilenodiimida, su estudio como agentes terapéuticos y su funcionalización en materiales 2D

Abstract

Las perilenodiimidas (PDI) son moléculas orgánicas cromóforas con propiedades físicas interesantes y gran versatilidad sintética. Debido a esta característica, estas moléculas, se puede modificar estratégicamente en las pociones imida, orto y bahía mediante rutas sintéticas racionales para dotarlas con propiedades totalmente nuevas y poder aplicarlas en diferentes campos de estudio, desde fotovoltaica orgánica, sensores químicos, catálisis, materiales 2D o química médica. La presente tesis, dividida en cuatro capítulos, abarca el estudio de estas moléculas desarrollado durante el periodo de investigación. En el capítulo uno, se presenta una pequeña revisión bibliográfica de la química de las PDI, haciendo especial hincapié en la química sintética de estas moléculas, desde sus inicios hasta las reacciones desarrolladas en los últimos años. También se recoge información sobre sus propiedades optoelectrónicas. En los capítulos dos y tres, se han desarrollados distintas PDI para aplicarlas en el campo de la química médica. Siendo el cáncer una de las enfermedades actuales más emergentes, uno de los objetivos primordiales en el tratamiento de esta enfermedad es el uso de terapias no invasivas, un ejemplo de estas, la terapia fotodinámica (PDT, del inglés photodynamic therapy), basada en el empleo de moléculas que, tras fotoexcitarse son capaces de generar especies reactivas de oxígeno y oxígeno singlete para causar muerte celular. Dado que las PDI son capaces de generar estas especies reactivas de oxígeno, en el capítulo dos de la tesis, se han sintetizado y caracterizado dos nuevas PDI solubles en agua. Para conseguir la solubilidad en medio acuso, se funcionalizaron las posiciones bahía de las PDI con grupos [2,6-(3’-metilimidazolio-1’-ilmetil)]-4-metilfenoxilo, obteniendo derivamos mono y disustituidos. Tras la metilación de los grupos imidazol, se formarán sales de imidazolio (Figura 1), lo que aportará solubilidad en medio acuoso y los ensayos biológicos se podrán realizar de forma más efectiva. Estas PDI han mostraron actividad antiproliferativa contra células de cáncer de cervix humano al ser fotoexcitadas. Desde la antigüedad, los metales como el oro, el platino, la plata y el cobre han sido utilizados como agentes terapéuticos debido a que estos son biológicamente activos. Por ejemplo, la plata posee propiedades antibacterianas, siendo las sulfodiazinas de plata potentes fármacos antibacterianos, o el platino, que presenta propiedades anticancerígenas, siendo el cis-platino el fármaco anticancerígeno más usado en la historia de la medicina. Teniendo en cuenta las propiedades biológicas que presentan los metales, en el capítulo tres, se han sintetizado y caracterizado dos familias diferentes, mono sustituidas en la posición bahía y tetrasustituidas en la posición orto con el grupo 2,2’-dipiridilamina. Este grupo funcional es capaz de formar complejos metálicos a través de la coordinación de los átomos de nitrógeno de las piridinas con diferentes metales. De esta forma, a través de estos precursores, se sintetizaron complejos metálicos de cobre y plata (Figura 2), obteniéndose también en forma de sal, que ayudará su solubilidad en medio acuoso para realizar los ensayos biológicos. Estas metalo-PDI han demostrado tener también gran capacidad antiproliferativa frente a células de cáncer de cérvix humano. El capítulo cuatro de la tesis se muestra otro gran campo de aplicación de las PDI: la funcionalización de los materiales 2D. Debido a la necesidad actual de generar energía mediante fuentes artificiales, una estrategia comúnmente empleada, es diseñar sistemas dador-aceptor de electrones. Las PDI sin funcionalización en el núcleo aromático, son excelentes aceptoras de electrones, y el MoS2, un material 2D emergente, es un sistema dador excepcional, por lo tanto, la funcionalización de este material con una PDI se convierte en un sistema dador-aceptor de electrones idóneo. En el capítulo tres, se ha sintetizado una PDI asimétrica funcionalizada con ácido lipoico (Figura 3), el cual, a través de los átomos de azufre presente en su estructura, permitirá unirse covalentemente a MoS2 para formar un nuevo material híbrido 2D PDIMoS2. Los estudios fotofísicos de este nuevo material híbrido, han demostrado que es capaz de producir estados de separación de carga y transferencia de energía, pudiendo aplicar este tipo de material híbrido en dispositivos optoelectrónicos para la generación o almacenaje de energía.

Perylenediimides (PDIs) are organic chromophores molecules with interesting physical properties and huge synthetic versatility. Due these characteristics these molecules can be strategically modified at imide, ortho and bay area by a rational synthetic route to provide them with new properties and be able to apply them in different research field such as chemical sensors catalysis, 2D material or medicinal chemistry. This doctal thesis consists of an introduction and three chapters and covers the study of these molecules developed for the research period. The introduction consists in a small bibliographic review of the chemistry of PDIs, with special emphasis on the synthetic chemistry of these molecules from its beginnings to the reactions developed in recent years. Information about its optoelectronic properties is also collected. In chapter two and three different families of PDIs have been developed to apply then in medicinal chemistry. Due cancer is one of the most emerging diseases today, one of the main objectives in the treatment of this disease is the use of noninvasive therapies, been photodynamic therapy (PDT) an example of this. PDT is based on the use of molecules that after being photoexcited, can generate reactive oxygen species (ROS) and singlet oxigen (1O2) to produce cell death. Due that PDIs are able to generate these reactive oxygen species, in chapter two, two new water soluble PDIs have been synthesized and characterized. To achieve solubility in aqueous medium, the bay area of the PDI have been functionalized with [2,6-(3’-methylimidazolium-1’-ylmethyl)]-4-methylphenoxy group, obtaining mono- and di- substituted PDIs derivates. Methylation of the imidazole groups allows obtaining imidazolium salts (Figure 1), which will provide solubility in aqueous medium and biological assays can be carried out more effectively. These PDI have shown antiproliferative activity against human cervical cancer cells after photoexcitation. Metals such as gold, platinum, silver, and copper have been used as therapeutic agents due to their intrinsic biological properties. For example, silver have antibacterial properties, being sulfodiazines powerful antibacterial drugs, or platinum, which have anticancer properties, an example of this drug are cisplatin that are the most used anticancer drug in the history of medicine. In chapter three, due this metal properties, two different families of PDIs, mono substituted in bay area and tetrasubstituted in ortho with 2,2’-dipyridylamine group have been synthesized and characterized. This functional group is able to create metal complexes through the coordination of the nitrogen atoms of pyridines with different metals. In this way, silver and copper metal PDI-metal complexes were synthesized (Figure 2), also obtained in form of salt, which will help its solubility in aqueous medium to carry out biological assays. These metallo- PDIs show great antiproliferative capacity against human cervical cancer cells. Chapter four shows another field of application of PDIs: functionalization of 2D materials. The current need to generate energy by artificial sources, an usual strategy is to design donor-acceptor systems. PDIs without functionalization in aromatic core are excellent electron acceptor and MoS2, an emerging 2D material, is an exceptional donor system. Therefore, functionalization of this material with a PDI unit, it became in a donor-acceptor system. In chapter three, an asymmetric PDI functionalized with lipoic acid have been synthesized (Figure 3), which, through the sulfur atoms present in its structure, will allow covalent binding to MoS2 to obtain a new 2D PDI-MoS2 hybrid material. Photophysical studies of this new hybrid material have shown that its able to produce energy transfer a charge separation processes, being able to apply them in optoelectronic devices for energy generation or storage.