Characterization and evaluation of TRPV1 and TRPM8 antagonists as potential therapeutic tools for treating pain

Abstract

El dolor es un mecanismo de alerta y defensa necesario frente a estímulos nocivos. Sin embargo, es posible que en determinadas circunstancias pierda sus bondades y se convierta en una patología a tratar (dolor inflamatorio y dolor neuropático). Desafortunadamente, en la actualidad ese dolor patológico es un problema que afecta a un gran número de personas en todo el mundo y aunque existen fármacos para paliarlo, estos presentan importantes deficiencias. Por suerte, en los últimos años se ha descubierto la implicación de una familia de canales iónicos conocidoscomo TRP (de las siglas en ingles Transient Receptor Potential) que juegan un importante papel en la traducción del dolor. En concreto, se ha demostrado que los canales TRPV1 y TRPM8 son proteínas clave en el mecanismo de transducción del dolor y que a través de modulación se podría conseguir efectos analgésicos. Así, en esta tesis se aborda la búsqueda de nuevos moduladores de estos canales iónicos con potenciales propiedades analgésicas En la primera parte de la tesis (capítulo 1), se ha investigado la actividad antagonista del compuesto triazine 8aA sobre el canal TRPV1. Demostramos que el compuesto actúa de forma específica y selectiva sobre su diana sin presentar efectos tóxicos sobre diferentes tipos celulares. Además, mostramos que el compuesto tiene propiedades analgésicas en modelos de dolor in vivo. También presentamos evidencias de que el compuesto triazine 8aA es un bloqueador de canal abierto, probando que es posible bloquear TRPV1 con antagonistas acompetitivos y abriendo las puertas a una nueva generación de analgésicos y antipruriginosos basados en la modulación de la actividad de TRPV1.Por otro lado, en el capítulo 2, se abordó la búsqueda y caracterización de antagonistas del canal iónico TRPM8. Mediante técnicas de cribado de alto rendimiento se encontró un potente bloqueador de TRPM8 (compuesto 8-3) y se demostró su selectividad frente a otros canales iónicos. El análisis de la relación estructura-actividad realizado en los derivados de β-lactama permitió identificar los elementos mínimos necesarios en dicho esqueleto químico para bloquear la actividad del canal iónico TRPM8. Además, utilizando modelos informáticos, se postularon dos posibles sitios de unión para este potente y selectivo antagonista de TRPM8 que contribuyen a aumentar el conocimiento con respecto a los mecanismos de modulación de compuesto desarrollados para TRPM8.