Deprescripción en pacientes con dependencia inducida a opioides: efectividad a largo plazo y validación de marcadores genéticos

Abstract

Introducción: Los pacientes con dolor crónico no oncológico (DCNO) que desarrollan dependencia iatrogénica a opioides de prescripción (DOP), en la Unidad del Dolor (UDO), se someten de forma ambulatoria a un plan terapéutico individualizado (PTI) desde hace más de 5 años. Este programa contó con un 70% de pacientes respondedores a corto plazo. Asimismo, el genotipo OPRM1 influyó en la efectividad y seguridad de la respuesta analgésica, sugiriéndose una posible influencia del sexo. Sin embargo, se desconoce la persistencia de estos resultados de efectividad y seguridad del PTI a largo plazo. Objetivos: Caracterizar los patrones de respuesta al PTI a largo plazo (≥24 meses) en pacientes con DOP, analizando las posibles asociaciones con las variantes genéticas involucradas en la respuesta farmacológica de los analgésicos opioides. Metodología: Estudio observacional, transversal, en pacientes con DOP que fueron sometidos al PTI y caracterizados como respondedores (sí/no). Se registraron sus variables sociodemográficas (edad, sexo), clínicas (intensidad y alivio del dolor, calidad de vida, funcionalidad, eventos adversos (EA) y sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM)), así como farmacológicas (prescripción de opioides (sí/no), dosis equivalente diaria de morfina (DDEM), tipo de medicación analgésica o concomitante, entre otros). A su vez, se realizó un estudio farmacogenético de las variantes del gen OPRM1 (rs1799971, A118G) y fenotipo CYP2D6; y se analizaron si existían diferencias según el sexo del paciente. Resultados: La respuesta a largo plazo se mantuvo en el 51% de los pacientes incluidos, persistiendo un descenso en la prescripción de opioides (24%, p-valor<0.001) desde la visita final del PTI. Esta disminución fue mayor en las mujeres, que lograron reducir su DDEM un 57% más que los hombres. Todo ello sin cambios significativos en la situación clínica, con un 34% con dolor leve (29 ± 33 mm) y un 16% dado de alta. De los pacientes que siguen acudiendo a la UDO, se observó un incremento en el número de EA (2, p-valor<0.001) pero con un menor número de RAM (8%, p-valor=0.049), sobre todo en los hombres. El genotipo OPRM1- AG se asoció a un mayor uso de tramadol (29%, p-valor=0.017) y mayores sospechas RAM (12%, p-valor=0.036), a largo plazo. Por otro lado, el fenotipo CYP2D6 metabolizador ultrarrápido (MU) mostró una mayor DDEM (123 ± 172 mg/día, p-valor<0.001), y, el lento (ML) una peor calidad de vida (32 ± 8 mm, p-valor=0.040). Conclusiones: Se observa que el PTI mantiene su efectividad a largo plazo en la mitad de los casos con un menor uso de opioides, especialmente en las mujeres. Asimismo, el genotipo AG del gen OPRM1 y el fenotipo CYP2D6 influyeron, sobre todo, en el perfil de seguridad y dosis total de opioides en pacientes con DCNO y DOP.

Introduction: Patients with chronic non-cancer pain (CNCP) with iatrogenic induced opioid dependence (IOD) in the Pain Unit (PU) are subjected to an individual therapeutic protocol (ITP) more than 5 years ago. This program counted with an average of 70% of responders in the short-term. Additionally, the OPRM1 genotype influenced the effectiveness and safety of the analgesic response, suggesting a possible influence of sex. However, the long-term effectiveness and safety of ITP is still unknown. Objectives: To characterize the patterns of response to ITP in the long-term (≥24 months) in patients with IOD, analyzing possible associations with the genetic variants involved in the pharmacological response of opioid analgesics. Methodology: Observational, cross-sectional study in patients with IOD who went through the ITP and were characterized as responders (yes/no). Sociodemographic data (age, sex) as well as clinical (pain intensity and relief, quality of life, functionality, adverse events (AEs) and suspected adverse drug reactions (ADRs)) and pharmacological data (opioid prescription (yes/no), equivalent daily dose of morphine (DDEM), type of analgesic or concomitant medication, among others) were collected. Likewise, a pharmacogenetic study of the variants of the OPRM1 gene (rs1799971, A118G) and CYP2D6 phenotype was performed; and also sex differences were analyzed. Results: The long-term response persisted in the 51% of the included patients, with a decrease in the opioid prescription (24%, p-value<0.001) since the final visit of ITP. This reduction was greater in women, who reduced their DDEM by 57% more than men. This was achieved without significant changes in the clinical situation, where 34% have mild pain (29 ± 33 mm) and 16% are discharged from the hospital. Among patients who continue in the PU, there was an increase in the number of AEs (2, p-value<0.001) but a lower number of reported ADRs (8%, p-value=0.049), especially in men. The OPRM1-AG genotype was associated with a larger use of tramadol (29%, p-value=0.017) and suspicions of ADRs (12%, p-value=0.036), in the long-term. On the other hand, CYP2D6 ultra-fast metabolizers (UM) phenotype showed a higher DDEM (123 ± 172 mg/day, p-value<0.001), and the poor phenotype (PM) was associated with a worse quality of life (32 ± 8 mm, p-value=0.040). Conclusions: The ITP maintains its effectiveness in the long-term in half of the cases with a lower opioid consumption, especially in women. Likewise, the OPRM1-AG genotype and the CYP2D6 phenotype influenced the safety profile and the total dose of opioids in patients with CNCP and IOD.