Inhibición del estrés del retículo endoplasmático inducido por glucotoxicidad en adipocitos 3T3-L1 mediante polifenoles de Lippia citriodora e Hibiscus sabdariffa

Abstract

La obesidad es un trastorno nutricional que representa un problema mundial que afecta a más de 650 millones de personas. La obesidad está asociada con el desarrollo del estrés en el retículo (ERE) y la activación de sus respuestas al estrés en tejidos metabólicamente activos. El ERE en el adipocito se produce como consecuencia de un exceso de ácidos grasos y glucosa afectando negativamente a la homeostasis funcional del RE. En los últimos años, el uso de polifenoles para regular el ERE y revertir las alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad está incrementando. Estudios de este grupo de investigación han comprobado que la mezcla de extractos LC-HS es capaz de mejorar el perfil lipídico, los niveles de glucosa y la tolerancia, disminuir la expresión de citocinas proinflamatorias, etc. Sin embargo, se desconoce si podrían también modular el estrés metabólico a través de la inhibición del ERE. Por ello el objetivo del presente trabajo fue determinar el efecto de la mezcla polifenólica LCHS y sus metabolitos sobre el ERE y la apoptosis en adipocitos 3T3-L1 hipertróficos a través de la determinación de la expresión y/o activación de diversos marcadores de ERE. Se evaluó la expresión de pIRE1-α/IRE1-α, ATF6, PERK, CHOP y PARP debido que son las principales vías de activación de la UPR durante el ERE, en el caso de CHOP y PARP, por ser marcadores de apoptosis durante el ERE. Finalmente, se comprobó si la modulación en la expresión de estos marcadores se traducía en cambios de la masa del RE en un modelo de adipocitos hipertróficos inducidos por alta concentración de glucosa. Se observó que el extracto y algunos metabolitos ejercían una regulación negativa en la expresión de estos marcadores y la masa del RE se redujo significativamente. Por lo tanto, estos resultados abren nuevas vías para continuar la investigación del efecto de estos compuestos sobre las proteínas estudiadas y su implicación en las rutas metabólicas, así como nuevas posibilidades terapéuticas en el tratamiento de la obesidad.

Obesity is a nutritional disorder being a global problem that affects more than 650 million people. Obesity is associated with the development of endoplasmic reticulum stress (ERE) and the activation of responses to stress in metabolically active tissues. ERE in the adipocyte is produced as a consequence of an excess of fatty acids and glucose, which affects the functional homeostasis of the ER. In recent years, the use of polyphenols to regulate ERE and reverse metabolic disorders associated with obesity is increasing. Studies by this group of investigation have shown that the LC-HS extract mixture improves the lipid profile, glucose levels and tolerance, reduces the expression of pro-inflammatory cytokines, etc. However, it is unknown the if it could also modulate metabolic stress through ERE inhibition. Therefore, the objective of the present work was to determine the effect of the LC-HS and their metabolites on ERE and apoptosis in hypertrophic 3T3-L1 adipocytes through the determination of the expression and / or activation of various ERE markers. The expression of pIRE1-α / IRE1-α, ATF6, PERK, CHOP and PARP was evaluated because they are the main activation pathways of UPR during ERE, in the case of CHOP and PARP, was because they are markers of apoptosis during ERE. Finally, it was verified if these modulation in the expression of markers translates into changes in ER mass in a model of hypertrophic adipocytes induced by high glucose concentration. The extract and some metabolites exerted a negative regulation in the expression of these markers and the mass of the ER was significantly reduced. Therefore, these results can be used for the potential use of these compounds as modulators of the proteins studied and their implication in the metabolic pathways as well as the effects of these compounds in the amelioration of the obese condition.