Estudio del papel de IFITM1 y otros genes regulados por interferón en la resistencia a fármacos en tumores

Abstract

La proteína transmembrana 1 inducida por interferón (IFITM1, del inglés interferon-induced transmembrane 1), codificada por el gen con el mismo nombre, está sobreexpresada en diversos tipos de cáncer, siendo clave en la proliferación, metástasis e invasión tumoral. Además, juega un papel importante en la adquisición de resistencia frente a diferentes tipos de terapia; sin embargo, su mecanismo de acción es aún desconocido. Los resultados de unos arrays realizados previamente por el grupo de investigación del Dr. Miguel Saceda, identificaron unos genes relacionados con el interferón, entre los que estaba IFITM1, que estaban sobreexpresados en sublíneas resistentes a 5-fluorouracilo (5-FU) en cáncer colorrectal y a paclitaxel en cáncer de mama. En este trabajo se han seleccionado de entre ellos una serie de genes objetivo para estudiar su implicación en la adquisición de resistencia en diferentes modelos celulares de cáncer colorrectal, adenocarcinoma de páncreas exocrino y glioblastoma multiforme. En este estudió se observó la sobreexpresión de IFITM1 en los modelos tumorales más resistentes a 5-FU y carmustina (BCNU), tanto basalmente como en sublíneas resistentes generadas a estos fármacos. El efecto del 5-FU es citostático a dosis bajas, mientras que pasa a ser citotóxico al aumentar la concentración. Además, la administración de una dosis alta de 5-FU indujo la aparición de células aberrantes con mayor cantidad de material genético, mayor tamaño y vacuolas en su interior. Para estudiar la relación entre la expresión de IFITM1 con la aparición de quimiorresistencias, se realizó el silenciamiento del gen en los diferentes modelos tumorales. El análisis mediante la distribución del ciclo celular no demostró un efecto significativo, mientras que los ensayos de proliferación resultaron ser más efectivos a la hora de establecer dicha relación. Finalmente, en la búsqueda de moduladores del gen IFITM1, se analizó el efecto del verteporfin (VPF) en los modelos tumorales previamente utilizados. En el marco de colaboración del proyecto SARCOVIR, el grupo de investigación del Dr. Luis Pérez demostró que el VPF es capaz de aumentar los niveles de IFITM1 en líneas celulares de peces. Sin embargo, nuestros experimentos en células tumorales humanas no mostraron ningún efecto al aplicar el fármaco tanto en monoterapia como en terapia combinada. En conclusión, nuestro trabajo muestra evidencias que plantean una relación entre la sobreexpresión de IFITM1 y la adquisición de quimiorresistencia, permitiendo el posible desarrollo de nuevas terapias dirigidas frente a este gen. No obstante, se requiere de un estudio más exhaustivo para esclarecer la participación de los genes objetivo en la adquisición de resistencia a fármacos.