Regulación de la plasticidad y de la capacidad de respuesta de las neuronas por el sistema de microRNAs / Regulation of neuronal plasticity and responsiveness by the miRNA system

Abstract

MiRNAs son pequeños ARN reguladores capaces de regular de forma muy sutil la expresión génica a través de la destabilización de los ARN mensajeros y/o la represión de la síntesis proteica. Muchos enfoques se han utilizado para aclarar el papel de miRNAs individuales, pero, recientemente, una nueva hipótesis sobre su mecanismo de acción propone la importancia de considerar el sistema de miRNA en su conjunto. Interesantemente, la ablación de la RNasa Dicer, esencial para la maduración de la mayoría de miRNAs, es un modelo útil para estudiar el efecto de la pérdida de sistema de miRNA en diferentes tejidos o tipos celulares. En este trabajo, utilizamos un modelo de ratón condicional e inducible para la ablación de Dicer con el fin de investigar el papel de miRNAs en las neuronas glutamatérgicas adultas del prosencéfalo. Para obtener una perspectiva molecular en el papel de Dicer y del sistema de microRNA en la función y en la plasticidada del hipocampo, realizamos dos estudios de RNA-Seq complementarios para mRNAs y miRNAs para identificar moléculas y procesos específicos afectados por la pérdida de Dicer y de los miRNAs. Los resultados de análisis de genómica funcional predijeron los principales procesos y fenotipos biológicos asociados con la alteración en la maduración de los microRNA, incluyendo categorías relacionadas con la biología de los microRNA, la transducción de señales, las convulsiones, la transmisión sináptica y la plasticidad neuronal. Consistente con estas predicciones, encontramos que, poco después de la recombinación, los ratones Dicer-deficientes exhibian una respuesta exagerada a las convulsiones, una mayor inducción de los genes inmediatos-precoces en respuesta a la novedad y a la administración de kainato, una memoria más fuerte y más estable, obesidad asociada a hiperfagia y aumento de la excitabilidad de las neuronas piramidales de CA1. A largo plazo, también observamos una lenta y progresiva neurodegeneración. En general, nuestros resultados indican que interferir con la biogénesis de los microRNA provoca un aumento en la capacidad de respuesta neuronal y altera los mecanismos homeostáticos que protegen la neurona contra el exceso de activación, lo que puede explicar tanto los fenotipos iniciales y finales asociados con la pérdida de Dicer en las neuronas excitatorias estudiadas. En conjunto, nuestros resultados muestran que el sistema de los miRNA puede jugar un papel crítico en el establecimiento de un umbral para la activación neuronal que actúa como un freno molecular para importantes procesos inducidos por actividad, tales como la memoria y la alimentación, y protege las neuronas de la sobre-activación.