Descubrimiento y desarrollo de ezetimiba

Abstract

La hiperlipidemia es una importante causa de aterosclerosis y de enfermedades vinculadas con esta última como cardiopatía coronaria. A finales de la década de los 80 ya se habían desarrollado varios tipos de fármacos hipolipemiantes, pero ninguno de ellos actuaba impidiendo la absorción intestinal de colesterol. Comenzaron un programa para descubrir nuevos inhibidores de acil-CoA-colesterol-O-aciltransferasa (ACAT). Para evaluar las moléculas candidatas contaban con un ensayo in vitro (modelo microsomal de inhibición de la ACAT) y con un modelo in vivo (hámster alimentado con colesterol) al que medían las concentraciones de colesterol sérico y hepático. Partiendo de una N-arilamida alifática, conocida por su capacidad inhibitoria de ACAT, llegaron a un grupo de 2-azetidinonas (10) que, siendo débiles inhibidores de ACAT, mostraban una reducción consistente de los niveles de colesterol sérico y hepático. Se hizo un estudio sistemático de las relaciones estructura-actividad de estos compuestos y se obtuvo la azetidinona optimizada 21, que conseguía disminuciones de colesterol sérico y hepático del 43% y 93% respectivamente. A continuación se estudiaron los metabolitos de 21 y se descubrió que tenían una actividad variable (algunos eran más activos y otros prácticamente inactivos). Utilizando esta información se premetabolizaron las posiciones que mejoraban la actividad y se bloqueó el metabolismo de las posiciones que la empeoraban. Así se llegó a la estructura final de la ezetimiba, que es cincuenta veces más potente que el compuesto 21