Perspectivas de futuro tratamiento de hipercolesterolemia: posible utilidad de anticuerpos específicos ("biologics") contra PCSK9

Abstract

Altos niveles de LDL en sangre favorecen su captación por macrófagos, los cuales en condiciones específicas inician en el endotelio vascular la formación de una lesión degenerativa inflamatoria o ateroma que lleva a la oclusión de la luz arterial y a la posible formación de trombos que pueden llevar a la falta de riego sanguíneo en zonas vitales. Las estatinas son los fármacos más utilizados ya que inhiben la síntesis de colesterol y favorecen la expresión de LDL-R. No obstante, estos fármacos afectan otros mecanismos moleculares que pueden derivar en efectos secundarios a largo plazo. Por este motivo, se siguen buscando alternativas terapéuticas. La PCSK9 es una proteína que sintetiza el hígado y que una vez secretada se une al LDL-R, tras la internalización del complejo LDL-R/LDL esta proteína favorece el re-direccionamiento del complejo hacia el lisosoma donde se degradan los componentes. El descubrimiento de que personas con mutaciones de esta proteína tuvieran bajos niveles de LDL llevó a plantear la posibilidad de un uso terapéutico de los inhibidores de PCSK9 en el tratamiento de la hipercolesterolemia. La inhibición de la síntesis de la proteína RNAi o la inhibición directa con anticuerpos monoclonales evitaría la degradación lisosomal de los LDL-R incrementándose su velocidad de reciclado y su actividad en la membrana y por lo tanto favoreciendo la internalización de LDL que disminuirían en sangre