Adaptaciones funcionales y estructurales de la célula alfa pancreática en un modelo de obesidad inducida por dieta rica en grasa

Abstract

Existen numerosos estudios a nivel clínico y epimediológico que asocian de manera clara la obesidad con el riesgo de padecer Diabetes Mellitus de Tipo 2 (DMT2). La obesidad está frecuentemente asociada a un cuadro de resistencia a la insulina, la principal hormona hipoglucemiante del organismo. Para compensar esta situación y mantener los niveles de glucosa plasmática dentro del rango de valores fisiológicos, la célula beta pancreática sufre una serie de adaptaciones morfofuncionales, encaminadas a aumentar los niveles de secreción de insulina. Existen diversos estudios que evalúan el alcance de la capacidad de modulación de esta adaptación en células beta pancreáticas en estadíos prediabéticos asociados a obesidad. Sin embargo, poco se sabe de lo que ocurre con la segunda población celular mayoritaria del islote pancreático, la célula alfa, secretora de la hormona contrareguladora de la insulina, el glucagón. En el presente estudio, hemos establecido un modelo de obesidad en ratones hembra, inducida o la ingesta de dieta rica en grasa durante 12 semanas. En relación a la homeostasis de la glucosa, nuestro modelo de obesidad se caracteriza por presentar altos niveles de insulina plasmática para mantener una situación de normoglucemia. En estas condiciones, hemos caracterizado a nivel morfológico y funcional las adaptaciones que sufren las células alfa pancreáticas comparadas con sus respectivos controles. Para llevar a cabo este estudio, hemos utilizado técnicas in vivo para la evaluación de la homeostasis de la glucosa y los niveles de las distintas hormonas implicadas en el mantenimiento de la misma, así como técnicas de inmunocitoquímica e inmunohistoquímica para la determinación de modificaciones estructurales. Además, hemos aplicado técnicas de ELISA, para la evaluación de la secreción hormonal in vitro, microscopía de fluorescencia con sondas sensibles a calcio para evaluar la funcionalidad y técnicas de monitorización de variaciones en la capacitancia para determinar posibles cambios en la dinámica exocitótica. Los ratones obesos presentan una clara hipoglucagonemia. En cuanto a su respuesta secretora in vivo, si bien se conserva sin alteraciones en condiciones de hipoglucemia, la supresión de la secreción hormonal en condiciones de hiperglucemia se encontraba alterada. El estudio in vitro mostró que la liberación de glucagón a niveles bajos de glucosa y el contenido de la hormona en los islotes pancreáticos se encontraban disminuidos. Además encontramos que esta alteración no estaba relacionada con cambios en la exocitosis. Al estudiar los parámetros morfológicos, observamos que los ratones obesos presentaban hipotrofia de las células alfa, así como una reducción del área pancreática ocupada por células alfa. También observamos una disminución en la proliferación, acompañada de un aumento en la apoptosis. Continuando con el estudio, 24 semanas después del tratamiento con la dieta rica en grasa, observamos un deterioro de la función de las células beta y la homeostasis de la glucosa. Es importante destacar que, en estas condiciones, la mayoría de los cambios que encontramos a 12 semanas de tratamiento, volvieron a valores comparables a los controles, en la célula alfa pancreática. Nuestros resultados indican que, al igual que se ha descrito para la célula beta pancreática, existe una adaptación compensatoria también en célula alfa durante los estadíos prediabéticos asociados a obesidad. Además, algunos de estos cambios en la función celular, pueden suponer factores importantes a tener en cuenta en la progresión de la Diabetes de tipo 2.