Inhibición de HSP90 como nueva estrategia antitumoral contra el cáncer de páncreas exocrino y el cáncer de colon y recto

Abstract

El cáncer de páncreas es un tipo de tumor de baja incidencia, pero la mayoría de pacientes no sobreviven a la enfermedad. En el caso del cáncer colorrectal, hay muchos más pacientes que sobreviven, gracias en parte a la detección temprana, pero su incidencia en la población es muy alta y algunos casos son diagnosticados en estadios avanzados de la enfermedad. La búsqueda de nuevas terapias eficaces, capaces de incrementar la supervivencia a estas enfermedades, es un reto de la investigación oncológica.El uso de la proteína de choque térmico 90 (HSP90) como diana farmacológica ha surgido en los últimos años como una posible terapia antineoplásica prometedora. Esta chaperona está involucrada en el mantenimiento de la homeostasis celular, participando en procesos post-traduccionales, como el plegamiento, la translocación o activación de múltiples proteínas conocidas como proteínas "clientes". Muchas de estas proteínas "clientes" son parte clave en el desarrollo, proliferación, invasión y supervivencia de los tumores. Por este motivo, se pensó en el empleo de inhibidores de HSP90 sería una ventajosa estrategia antitumoral, ya que el incorrecto funcionamiento de HSP90 puede alterar simultáneamente numerosas proteínas con un importante función en las células tumorales. En este trabajo, se ha investigado el efecto de dos inhibidores de HSP90 diferentes. Por un lado, hemos estudiado los efectos de un inhibidor de HSP90 de primera generación, llamado 17-AAG o tanespimicina, y por otro, hemos investigado los efectos de un nuevo inhibidor sintético, llamado NVP-AUY922. Ambos tienenun mecanismo de acción común, que consiste en impedir el intercambio ADP/ATP necesario para que HSP90 pueda ejercer su acción, uniéndose de forma potente y selectiva al sitio de unión de ATP. La evaluación de 17-AAG y NVP-AUY922 como agentes antitumorales ha sido realizada en dos modelos celulares de tumores gastrointestinales. Para ello se han utilizado líneas celulares humanas de cáncer de páncreas exocrino y de cáncer colorrectal. Además, se dispuso de cultivos primarios obtenidos de tumores colorrectales extirpados a pacientes. En resumen, los experimentos realizados han mostrado que NVP-AUY922 tiene un potente efecto antitumoral in vitro, por encima de los efectos producidos por 17-AAG, en modelos celulares de cáncer de páncreas y de cáncer colorrectal