Inhibición de la angiogénesis corneal mediante inhibidores de los receptores tirosina quinasa tópicos en un modelo experimental

Abstract

La neovascularización corneal (NVC) es una consecuencia común de varias enfermedades corneales inflamatorias, infecciosas y traumáticas. Además, la neovascularización corneal permite el acceso de células inmunes circulantes, lo que reduce el privilegio inmune de la córnea y, posteriormente, compromete la supervivencia de los injertos de trasplante corneal. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se considera el factor angiogénico más importante. Los inhibidores de los receptores tirosina quinasa (IRTQ) son una familia de pequeñas moléculas que inhiben intensamente la actividad de los receptores tirosina quinasa de diferentes factores de crecimiento, incluidos el VEGF y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Estas moléculas se han establecido como fármacos clínicamente útiles para el tratamiento del cáncer. Vatalanib es un IRTQ con función biológica específica contra los receptores de VEGF (VEGFR-1 y VEGFR 2) y el receptor de PDGF (PDGFR). Axitinib es una molécula de pequeño tamaño, potente inhibidor selectivo de los receptores de VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) y también bloquea los receptores de PDGF.

Objetivo El propósito del presente estudio es investigar la capacidad antiangiogénica de vatalanib y axitinib administrados tópicamente en un modelo de NVC inducido por suturas en el ojo de conejo a diferentes concentraciones: a) vatalanib (0,4 mg/ml); b) vatalanib (3,5 mg/ml); c) axitinib (0,02 mg/ml); d) axitinib (0,35 mg/ml) y e) axitinib (0,5 mg/ml).

Métodos Se creó un modelo NVC en el ojo derecho de cada conejo basado en la colocación de cinco puntos de suturas de seda virgen azul interrumpida 8/0 en la córnea superior siguiendo un patrón triangular con base en el limbo. Al día siguiente, se administraron dos gotas del agente seleccionado por vía tópica tres veces al día durante 2 semanas. Se realizó un control fotográfico con lámpara de hendidura para cuantificar la superficie de neovascularización corneal los días 7 y 14. Los conejos fueron sacrificados después de 2 semanas, y las córneas fueron procesadas mediante tinción enzimática para analizar la microdensidad vascular. Se seleccionaron ocho ojos para analizar la morfología vascular y cuatro ojos para el estudio anatomopatológico.

Resultados Después de 14 días de tratamiento tópico con vatalanib y axitinib a diferentes concentraciones, se observó una inhibición significativa de la SNVC en comparación con el grupo control. La respuesta inhibitoria de cada fármaco a altas concentraciones fue mayor que las concentraciones más bajas. A alta concentración, vatalanib (3,5 mg/ml) inhibió de forma significativa la SNVC en un 62,20 % y axitinib (0,5 mg/ml) en un 84,74%. Nuestros resultados experimentales mostraron que axitinib tópico (0,5 mg/ml) fue significativamente más efectivo que vatalanib (3,5 mg / ml) en términos de inhibición de la SNVC, y esta inhibición fue 1,6 veces más potente. En comparación con el grupo de control, las secciones corneales histológicas de los inhibidores tirosina quinasa generalmente mostraron una inflamación más baja. Vatalanib y axitinib, a las dosis y duración utilizadas en el estudio, fueron seguros y bien tolerados.

Conclusión En resumen, los inhibidores de los receptores tirosina quinasa administrados tópicamente, vatalanib y axitinib, inhibieron la NVC de forma significativa en el ojo de conejo. La alta capacidad de axitinib para bloquear la neovascularización en la córnea podría ser consecuencia de su actividad multidiana, inhibiendo tanto el VEGF como el PDGF. Los inhibidores tirosina quinasa mediante administración tópica, son un concepto terapéutico emergente que ofrece tratamientos prometedores para las enfermedades oculares neovasculares, tanto corneales como intraoculares, y estos resultados necesitarán investigaciones clínicas en humanos.