Desarrollo de nuevas herramientas para la mejora del pronóstico de pacientes con Glioblastoma Multiforme

Abstract

Actualmente el cáncer es una de las principales preocupaciones a nivel mundial debido a su alta mortalidad. El principal objetivo que se ha perseguido en este trabajo ha sido la mejora del pronóstico de los pacientes afectados por el tumor cerebral más común y letal, el Glioblastoma Multiforme. Los tratamientos actuales son muy agresivos y además carecen de eficacia, por lo que su esperanza de vida media se encuentra entorno a los 15 meses. Para conseguir tal fin, la Unidad de Neuroprótesis y Rehabilitación Visual del Instituto de Bioingeniería de la Universidad Miguel Hernández junto con el Instituto de Tecnología Química, perteneciente a la Universidad Politécnica de Valencia y el CSIC, han trabajado en el desarrollo de herramientas de diagnóstico y nuevas estrategias terapéuticas. En lo que respecta a la mejora del diagnóstico, en este trabajo proponemos nuevos agentes de contraste para Imagen por Resonancia Magnética. El primero de ellos, basado en nanopartículas de óxido Gd-Si, con visibilidad en la secuencia T1, constituido con Gadolinio, permitiría mejorar la visibilidad de los órganos y las estructuras anatómicas. Este primer agente de contraste sirvió para la generación del agente de contraste en el cual hemos centrado los estudios de biocompatibilidad a lo largo de este trabajo, la molécula Gd(H2O)4[Fe(CN)6]@SiO2. Dicho agente posee visibilidad en las secuencias T1 y T2, permitiendo una mejora en la visualización tanto de la anatomía y morfología de los órganos como de los procesos patológicos. Por ello, esta molécula podría suponer una herramienta muy potente para realizar diagnósticos precisos y tempranos.Por otro lado, como nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento del Glioblastoma Multiforme proponemos un nuevo profármaco derivado de la Camptotecina y el ácido 5-aminolevulínico. El resultado de esta modificación es la molécula CPT-5ALA, que posee selectividad hacía las células de este tumor. Se ha investigado la potencial actividad anticancerígena in vitro e in vivo de esta molécula en modelos de Glioblastoma. En este trabajo se ha analizado y caracterizado la biocompatibilidad y el perfil de seguridad del agente de contraste y el profármaco, tanto en modelos in vivo como in vitro para determinar si es posible el uso clínico de estos compuestos. Actualmente, la medicina está muy lejos de conseguir curar el Glioblastoma Multiforme. El objetivo marcado a corto plazo es realizar avances que permitan aumentar la esperanza de vida de los afectados. En este sentido, favorecer el diagnóstico precoz de esta enfermedad y utilizar una terapia selectiva, podría acercarnos un poco más a conseguir dicho objetivo.

At present, cancer is one of the world main problems because of its great mortality. The main objective of this thesis has been the improvement of the prognosis of those patients affected of Glioblastoma Multiforme, the most frequent and aggressive type of brain tumour. Currently, the existing treatments are very aggressive and lack of effectiveness, the mean life expectancy is around 15 months. To fulfil our objectives, the Unidad de Neuroprótesis y Rehabilitación Visual of the Instituto de Biongeniería from the Universidad Miguel Hernández, together with the Instituto de Tecnología Química, from the Universidad Politécnica de Valencia-CSIC, have worked in the development of new diagnosis tools and therapeutic approaches. Regarding the improvement of diagnosis, we present new contrast agents for Magnetic Resonance Imaging. The first of them is based on Gd-Si oxide nanoparticles is visible in sequence T1, constituted with Gadolinium, increases the imaging resolution of the organs and any other anatomical structure. This first contrast agent let us develop a second contrast agent, on which we have focused the biocompatibility assays through this work, the molecule Gd(H2O)4[Fe(CN)6]@SiO2. This agent is visible both in sequences T1 and T2, enabling an improved visualization of the anatomy and morphology of all organs and the pathological processes of interest. Therefore, this second contrast agent could be a powerful tool to make early and precise diagnosis. On the other hand, we have worked in novel therapeutic approaches to treat Glioblastoma Multiforme. In this work we present a new prodrug derived from Camptothecin and 5-aminolevulinic acid. The result of this modification of the CPT-5ALA molecule, which is selective for tumoral cells. We have studied the potential anticancer properties both in vitro and in vivo to determine the possible clinical use of this drug. In this work, we have analysed and characterized the biocompatibility and security profile of the contrast agent and the prodrug, both in in vitro and in vivo models do determine whether the clinical use of this compounds is possible. Nowadays, medicine is far from curing Glioblastoma Multiforme. The short-term objective is the development of new approaches that allow improving the life expectancies of patients. In this terms, early diagnosis and selective therapies move us closer to achieve this objective.