New insights into mechanisms controlling the Schwann cell phenotype during tumourigenesis and after injury

Abstract

Las células de Schwann son altamente plásticas, siendo capaces de revertir su fenotipo a lo largo de las diferentes etapas de su desarrollo. De esta manera, pueden retornar desde un fenotipo mielinizante a un fenotipo de célula desdiferenciada y proliferativa. Esta propiedad es esencial para la adquisición de un fenotipo de reparación después de una lesión en el nervio, lo cual es fundamental para la regeneración nerviosa en el ratón. Sin embargo, esta plasticidad puede favorecer la proliferación descontrolada de las células de Schwann ante condiciones tumorigenicas. La sobreexpresión de la isoforma tipo III-β3 de la NRG1 en los ratones NSE-SMDF(+/-) provoca una hiperproliferación de las células de Schwann durante los primeros días del desarrollo del ratón, lo que conlleva la formación de nervios de tipo neurofibroma. Sin embargo, esta hiperproliferación es frenada después de P14, a pesar de que la señal mitogénica aun está presente. En la primera parte de esta tesis, demostramos que este freno en la hiperproliferación de las células de Schwann es debido a la activación del programa de Senescencia Inducida por Oncogenes (OIS), puesto que la expresión de p19Arf y p16Ink4a, dos mediadores clave de este programa, está activada en los nervios del ratón NSE-SMDF(+/-). Asimismo, también mostramos que el programa de OIS está activado en neurofibromas de pacientes de NF1. Además demostramos que el bloqueo de la vía p19Arf/p53 en los nervios de NSE-SMDF(+/-) provoca la reanudación de la proliferación de las células de Schwann, lo que conlleva la formación de tumores malignos en el SNP. Al igual que en los neurofibromas, la activación del programa de OIS interviene en el freno de la proliferación de las células de Schwann durante la degeneración Waleriana después de una lesión nerviosa, previniendo con ello la posible formación de tumores. La inducción y mantenimiento del fenotipo mielinizante en las células de Schwann está mediado por señales provenientes del axón que elevan el cAMP intracelular en las células de Schwann. En células de Schwann en cultivo, el incremento en los niveles de cAMP imita el contacto axonal y provoca la activación de la expresión de proteínas de la mielina y la inhibición de la expresión de c-Jun, un factor de transcripción que caracteriza la desdiferenciación y es crucial en el fenotipo de reparación de las células de Schwann en la degeneración Waleriana. En la segunda parte de esta tesis, demostramos que la represión de la expresión de c-Jun inducida por cAMP está mediada por la translocación de HDAC4 al nucleo, donde posiblemente interacciona con el promotor de c-jun y recluta a HDAC3 para inhibir su expresión. También mostramos datos preliminares que sugieren la implicación de receptores adrenérgicos de las células de Schwann en la transducción de las señales axonales que inducen la diferenciación de estas células.