Alfa-sinucleína: una proteína candidata a mediar en el mecanismo molecular del Parkinson. Aspectos moleculares e implicaciones terapéuticas.

Abstract

La EP es una patología neurodegenerativa que afecta principalmente a la vía dopaminérgica y aunque se han propuesto varios mecanismos en la patogénesis, su causa sigue sin estar completamente clara. Sin embargo, cada vez hay más consenso en torno al papel central que desempeña la α-sin, una proteína que en condiciones patológicas tiende a mal plegarse y a formar agregados que se acumulan en el interior de las neuronas, formando los conocidos cuerpos de Lewy. A lo largo de este trabajo se ha analizado en detalle la estructura y localización de α-sin junto a sus múltiples funciones celulares que pueden verse alteradas bajo ciertas circunstancias. En estas condiciones, la proteína no solo se vuelve tóxica para la célula en la que se encuentra, sino que también puede propagarse a otras células del sistema nervioso, facilitando así el avance de la enfermedad de forma similar a un prion. Además, se ha revisado la vía de secreción y captación de las formas patológicas de α-sin, y las rutas que tiene el organismo para intentar degradarlas, tanto intracelular como extracelularmente. A partir de estos conocimientos, se han propuesto diferentes estrategias terapéuticas que buscan frenar el avance de la EP actuando en distintos puntos del proceso: desde reducir la expresión del gen SNCA, hasta evitar la agregación, bloquear su propagación entre células o facilitar su eliminación. Aunque aún no hay un tratamiento definitivo, los avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares de la α-sin ofrecen un futuro prometedor para el desarrollo de tratamientos que no solo alivien los síntomas, sino que también puedan retrasar o incluso detener la progresión de la enfermedad. Palabras clave: enfermedad de Parkinson, alfa-sinucleína, cuerpos de Lewy, agregación, dianas terapéuticas

PD is a neurodegenerative pathology that mainly affects the dopaminergic pathway and although several mechanisms have been proposed for its pathogenesis, its cause remains unclear. However, there is a growing consensus on the central role played by α-syn, a protein that under pathological conditions tends to misfold and form aggregates that accumulate inside neurons, forming the well-known Lewy bodies. Throughout this work, the structure and localisation of α-sin has been analysed in detail, along with its multiple cellular functions, which can be altered under certain circumstances. Under these conditions, the protein not only becomes toxic to the cell in which it is found, but can also spread to other cells in the nervous system, thus facilitating disease progression in a prion-like manner. In addition, the secretion and uptake pathway of pathological forms of α-syn, and the routes by which the body attempts to degrade them, both intracellularly and extracellularly, have been reviewed. Based on this knowledge, different therapeutic strategies have been proposed that seek to slow the progression of PD by acting at different points in the process: from reducing the expression of the SNCA gene, to preventing aggregation, blocking its propagation between cells or facilitating its elimination. Although there is still no definitive treatment, advances in the understanding of the molecular mechanisms of α-syn offer a promising future for the development of treatments that not only alleviate symptoms, but may also slow or even halt disease progression.