Nuevas dianas terapéuticas en dislipemia y su evidencia. Oligonucleótidos antesentido y RNA de interferencia.

Abstract

Introducción: La enfermedad CV es la principal causa de muerte en países desarrollados, lo que ha motivado la investigación de nuevas terapias con siRNA y ASO para el manejo de la dislipemia. Objetivos: el objetivo principal de esta revisión bibliográfica es revisar la eficacia demostrada en dos dianas terapéuticas innovadoras, siRNA y ASO, para la reducción de diferentes lipoproteínas que aumentan el riesgo cardiovascular. Como objetivos secundarios planteamos el perfil de seguridad y los resultados cardiovasculares (en términos de reducción de morbimortalidad) de las nuevas dianas, siRNA y ASO, en el manejo de la dislipemia. Método: Se trata de una revisión bibliográfica en las bases de datos PubMed, Scopus y Google académico, empleando los descriptores mencionados más abajo, seleccionado artículos de los últimos 5 años, y aplicando los filtros ´´humans´´, ´´spanish´´, ´´english´´ y ´´free full text´´ resultado en un total de 24 artículos incluidos. Resultados: Los resultados en la reducción de lipoproteínas relacionadas con enfermedad cardiovascular son significativos: Inclisirán, ha demostrado reducciones, mantenidas en el tiempo, de LDL-c entre 41-52% en los ensayos ORION-1, ORION-2, ORION-7, ORION-9 y ORION-10; olpasirán mostró una reducción dosis-dependiente de Lp(a) en los ensayos, con reducciones de hasta el 98% en dosis más altas (225mg cada 12 semanas); SLN-360, en el ensayo de fase 1 redujo Lp(a) en un 70-80%, con efectos persistentes hasta 150 días; y pelacarsén, ha demostrado reducciones de hasta un 80% de Lp(a) en dosis altas (80 mg). En relación al perfil de seguridad, los cuatro fármacos solo notificaron la reacción en el lugar de inyección como efecto adverso más significativo en comparación con placebo. Por último, no se puede determinar la reducción de la morbimortalidad cardiovascular: los ensayos ORION-4 y VICTORIAN-2P sobre inclisirán, no han finalizado, aunque en los ensayos ORION-9, ORION-10 y ORION-11, parece demostrar beneficios cardiovasculares; el ensayo OCEAN (a)-Outcomes sobre olpasirán, aún no ha terminado; en relación con SLN-360 no hay resultados; y el ensayo HORIZON, sobre pelacarsén, se espera que finalice para 2025. Discusión: Las nuevas terapias con siRNA y ASO, han conseguido reducciones significativas en los niveles de LDL-c y Lp(a) en comparación con las terapias tradicionales. Sin embargo, son muy caros y poco accesibles, y, además, no hay datos objetivos de sus efectos a largo plazo ni de la reducción de eventos CV, ante la falta de ensayos finalizados. No obstante, abren la puerta a un tratamiento más individualizado y con mejor control que las terapias tradicionales. Conclusión: Las nuevas terapias génicas, con ASO y siRNA han demostrado un excelente control lipídico, aunque es necesario más estudios para evaluar efecto a largo plazo y disminución de ECV.

Introduction: CV disease is the leading cause of death in developed countries, which has motivated research into new therapies with siRNA and ASO for the management of dyslipidemia. Objectives: The main objective of this literature review is to review the proven efficacy of two innovative therapeutic targets, siRNA and ASO, for the reduction of different lipoproteins that increase cardiovascular risk. Secondary objectives are the safety profile and cardiovascular outcomes (in terms of reduced morbidity and mortality) of the new targets, siRNA and ASO, in the management of dyslipidaemia. Method: This is a bibliographic review in the databases PubMed, Scopus and Google Scholar, using the descriptors mentioned below, selecting articles from the last 5 years, and applying the filters ´´humans´´, ´´Spanish´´, ´´English´´ and ´´free full text´´ resulting in a total of 24 articles included. Results: The results in reducing cardiovascular disease-related lipoproteins are significant: Inclisiran, has demonstrated reductions, sustained over time, in LDL-c between 41-52% in the ORION-1, ORION-2, ORION-7, ORION-9 and ORION-10 trials; olpasiran showed a dose- dependent reduction in Lp(a) in the trials, with reductions of up to 98% at higher doses (225mg every 12 weeks); SLN-360, in the phase 1 trial reduced Lp(a) by 70-80%, with persistent effects up to 150 days; and pelacarsen, has shown up to 80% reductions in Lp(a) at higher doses (80mg). Regarding the safety profile, all four drugs only reported injection site reaction as the most significant adverse effect compared to placebo. Finally, the reduction in cardiovascular morbidity and mortality cannot be determined: the ORION-4 and VICTORIAN-2P trials on inclisirane have not been completed, although the ORION-9, ORION-10 and ORION-11 trials appear to demonstrate cardiovascular benefits; the OCEAN (a)-Outcomes trial on olpasirane has not yet been completed; for SLN-360 there are no results; and the HORIZON trial on pelacarsen is expected to be completed by 2025. Discussion: The new therapies with siRNA and ASO have achieved significant reductions in LDL-c and Lp(a) levels compared to traditional therapies. However, they are very expensive and not very accessible, and, in addition, they are no objective data on their long-term effects or on the reduction of CV events, due to the lack of completed trials. Nevertheless, they open the door to more individualized treatment and better control than traditional therapies. Conclusions: New gene therapies, with ASO and siRNA, have demonstrated excellent lipid control, although more studies are needed to evaluate long-term effect and reduction of CVD.