Caracterización genética y clínica de una nueva mutación fundadora en población alicantina del síndrome de leiomiomatosis múltiple y cáncer renal hereditario

Abstract

Los cánceres renales constituyen el octavo grupo de tumores en incidencia en población española. Se estima que un 5% de los casos son hereditarios, la mayoría por mutaciones en genes implicados en vías de señalización metabólicas celulares. El síndrome de leiomiomatosis múltiple y cáncer renal hereditario (Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer, HLRCC) es un trastorno hereditario muy raro caracterizado por leiomiomas cutáneos (LMC), leiomiomas uterinos (LMU), quistes renales (QR) y cáncer renal (CR) y se debe a mutaciones o variantes patogénicas (VP) en el gen FH que codifica para la enzima fumarato hidratasa. No se ha descrito una correlación entre el genotipo y el fenotipo. El riesgo de CR oscila entre 10-16%, a edad más joven que los casos esporádicos y con mal pronóstico. Su identificación y diagnóstico genético tiene especial importancia para establecer medidas de detección precoz. Es un síndrome muy poco frecuente, aunque en la Unidad de Consejo Genético en Cáncer del Hospital General Universitario de Elche se han diagnosticado 28 familias, 26 aparentemente no relacionadas entre sí y con la misma VP FH (NM_000143.4): c.1118A>G;p.(Asn373Ser). En otras unidades de cáncer familiar y hereditario de España se han diagnosticado a otros individuos portadores de esta misma VP, así como con otras distintas VP. Objetivos En primer lugar, analizar las características genéticas y clínicas de individuos con síndrome HLRCC diagnosticados en distintas consultas y unidades de cáncer hereditario de España, junto los factores de riesgo conocidos para CR, y las posibles asociaciones genotipo-fenotipo. En segundo lugar estudiar el posible carácter fundador de la VP recurrente FH (NM_000143.4): c.1118A>G;p.(Asn373Ser). Material y métodos Estudio multicéntrico y retrospectivo de individuos con diagnóstico genético o clínico de HLRCC. Se recogió información de características genéticas, de factores de riesgo para CR y de las manifestaciones clínicas. La construcción de haplotipos se realizó utilizando 38 marcadores polimórficos que flanquean el gen FH. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R 3.6.0. (R Foundation for Statistical Computing). Resultados Se han incluido 197 individuos: 74 casos índice y 123 familiares, con 27 VP y variantes probablemente patogénicas diferentes, 12 (44%) no descritas previamente en bases de datos. Se diagnosticaron LMC en el 65% de los pacientes, LMU en el 90% de las mujeres, QR en el 37% y CR en el 10,9%. Los pacientes con VP missense mostraron mayores frecuencias de LMC, LMU y QR que aquellos con VP de tipo nonsense, frameshift, splicing y grandes reordenamientos, con pérdida de función (p = 0,0380, p = 0,001 y p = 0,017, respectivamente). Ciento cuatro individuos, de 31 familias no relacionadas, son portadores de la VP FH (NM_000143.4): c.1118A>G;p.(Asn373Ser), presentando LMC el 64,6%, LMU el 98%, y CR el 10,4% de ellos. Se ha realizado análisis de haplotipos en 27 individuos de diferentes familias portadores de la VP recurrente, confirmando que comparten un haplotipo común (32/38 marcadores) y que la VP ha sido heredada de un ancestro fundador. Conclusiones En esta serie de pacientes con HLRCC, la más numerosa publicada hasta el momento, la frecuencia de CR es inferior a la previamente descrita. Los individuos portadores de VP y variantes probablemente patogénicas de tipo missense presentan mayor frecuencia de LMC, LMU y QR que los portadores de VP de tipo pérdida de función. La VP FH (NM_000143.4): c.1118A>G;p.(Asn373Ser), de tipo missense, es una variante patogénica con efecto fundador en la provincia de Alicante.

ABSTRACT Introduction Renal cancers constitute the eighth group of tumours in incidence in the Spanish population. It is estimated that 5% of cases are hereditary, mostly due to mutations in genes involved in cellular metabolic signalling pathways. Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer (HLRCC) syndrome is a very rare hereditary disorder characterised by cutaneous leiomyomas (CLM), uterine leiomyomas (ULM), renal cysts (RCyst) and renal cancer (RC) and is due to mutations or pathogenic variants (PV) in the FH gene that codes for the enzyme fumarate hydratase. No correlation between genotype and phenotype has been described. The risk of RC ranges between 10-16%, at a younger age than sporadic cases and with a poor prognosis. Its identification and genetic diagnosis is of particular importance to establish early detection measures. It is a very rare syndrome, although in the Cancer Genetic Counselling Unit of the General University Hospital of Elche 28 families have been diagnosed, 26 unrelated to each other and with the same PV FH (NM_000143.4): c.1118A>G;p (Asn373Ser). In other hereditary and familial cancer units in Spain, other individuals have been diagnosed with this same PV, as well as with other different PV and probably pathogenic variants (PPV). Objectives Firstly, to analyse the genetic and clinical characteristics of individuals with HLRCC syndrome diagnosed in different hereditary cancer units in Spain, together with the known risk factors for RC, and the possible genotype-phenotype associations. Secondly, to study the possible founder character of recurrent PV FH (NM_000143.4): c.1118A>G;p.(Asn373Ser). Materials and methods Multicenter and retrospective study of individuals with a genetic or clinical diagnosis of HLRCC. Information was collected on genetic characteristics, risk factors for RC and clinical manifestations. Haplotype construction was performed using 38 polymorphic markers flanking the FH gene. Statistical analyses were performed using R 3.6.0 software (R Foundation for Statistical Computing). Results One hundred and ninety-seven individuals were included: 74 index cases and 123 relatives, with 27 different PV and PPV, 12 (44%) not previously described in databases. CLM was diagnosed in 65% of patients, ULM in 90% of women, RCyst in 37% and RC in 10.9%. Patients with missense PV and PPV showed higher frequencies of CLM, ULM and RCyst than those with loss-of-function PV (p = 0.0380, p = 0.001 and p = 0.017, respectively). One hundred and four individuals, from 31 unrelated families, carry the PV FH (NM_000143.4): c.1118A>G;p.(Asn373Ser), with 64.6% having CLM, 98% having ULM and 10.4% having RC. Haplotype analysis has been performed in 27 individuals from different families carrying the recurrent PV, confirming that they share a common haplotype (32/38 markers) and that PV has been inherited from a founding ancestor. Conclusions In this series of patients with HLRCC, the largest published to date, the frequency of RC is lower than previously described. Individuals with missense PV and PPV have a higher frequency of CLM, ULM and RCyst than those with loss-of-function PV. The missense PV FH (NM_000143.4): c.1118A>G; p.(Asn373Ser) is a variant with founder effect in the province of Alicante.