Potencialidad terapéutica del cannabidiol en el manejo de la conducta depresiva e identificación de marcadores cerebrales implicados

Abstract

Los trastornos de ansiedad y depresión constituyen las enfermedades psiquiátricas más prevalentes. Aproximadamente el 4,1% de la población española presenta algún trastorno de depresión, siendo más prevalente en mujeres. Particularmente, el trastorno depresivo mayor afecta a más de 300 millones de personas a nivel global acarreando un gasto de 10 millones de euros anuales en la Unión Europea. A pesar del elevado número de fármacos antidepresivos disponibles, su eficacia es limitada y se asocia con la aparición de efectos adversos que conlleva al abandono del tratamiento por parte del paciente. Es por ello que es de suma importancia encontrar nuevas opciones terapéuticas que mejoren el tratamiento y la calidad de vida del paciente. En este sentido, diversos estudios apuntan a que el cannabidiol (CBD), presente en la planta Cannabis sativa, presenta propiedades ansiolíticas y antidepresivas. La mayoría de estos estudios se han llevado a cabo en modelos animales agudos, con menor poder de traslación clínica. Asimismo, no se ha explorado en detalle su mecanismo de acción. La presente tesis, presenta como objetivos profundizar en el mecanismo de acción del CBD y evaluar su eficacia, sólo o combinación con un antidepresivo de referencia, la sertralina (STR), en reducir las alteraciones comportamentales y moleculares inducidas por un modelo crónico de depresión (estrés crónico leve, ECL). Los resultados indican que el CBD presenta efectos ansiolíticos y antidepresivos en modelos agudos de ansiedad y depresión, de manera dosis dependiente (artículo 1). El receptor cannabinoide CB1 parece ser una diana esencial para que el CBD ejerza su acción ansiolítica, como indican los experimentos realizados en ratones desprovistos del gen de este receptor (CB1KO) y con el antagonista del rCB1, SR141716A. Asimismo, se observan cambios en la expresión génica de las subunidades GABAérgicas alfa-2 y gamma-2 en el hipocampo (HIPP) y amígdala (AMY) tras la administración aguda de CBD, siendo necesario explorar su implicación en el mecanismo de acción del CBD en próximos estudios. De manera adicional, los resultados obtenidos en la presente tesis ponen de manifiesto que el CBD es capaz de reducir las conductas ansiogénicas y depresogénicas inducidas por el ECL (artículo 2). Destaca que el CBD es más rápido y eficaz que la STR, presentando efecto a los 4 días de tratamiento en contraposición con los 14 días que requiere la STR. Adicionalmente, el CBD revierte todas las alteraciones inducidas por el ECL en dianas estrechamente relacionadas con la depresión, como el transportador de serotonina (5HTT) en el rafe dorsal, los receptores serotoninérgicos (5-HT1A y 5-HT2A) en el HIPP y AMY, el BDNF y Ppard en el HIPP. Mediante inmunohistoquímica se ha podido demostrar que el CBD es capaz de aumentar la inmunoreactividad para BDNF y reducir la del marcador de apoptosis caspasa-3 en el HIPP. Sin embargo, la STR no modula todas estas alteraciones. Este trabajo también indica que la combinación de CBD y STR presenta menor eficacia en modular las alteraciones comportamentales y neuromoleculares inducidas por el ECL en comparación con el CBD solo, lo que sugiere una potencial interacción entre ambos que es de sumo interés investigar en futuros estudios. En su conjunto estos datos refuerzan el papel del CBD como una potencial herramienta terapéutica novedosa para el tratamiento de los trastornos depresivos.