Desarrollo de péptidos inhibidores de la dimerización de los miembros de la familia ERbb de receptores.

Abstract

El cáncer es un conjunto de enfermedades genéticas multifactoriales con uno de los más elevados índices de mortalidad a nivel mundial. En consecuencia, es necesaria la búsqueda de nuevas terapias con el fin de aumentar la supervivencia. Muchas vías de transducción de señales son iniciadas a partir de la dimerización y activación de los miembros de la familia ErbB de receptores. Múltiples evidencias sostienen que dichos receptores tienen una función fundamental en la transformación y progresión tumoral. Durante el trabajo, se han estudiado los efectos biológicos de péptidos inhibidores de la dimerización, comparándolos con los efectos inducidos por los inhibidores de la actividad tirosín quinasa de los receptores en distintas líneas celulares de carcinoma de colon y carcinoma de páncreas exocrino. También se ha analizado, a partir de los niveles de fosforilación de los receptores, la capacidad de inhibir específicamente la formación de dímeros. Se ha observado que los péptidos presentan efectos antiproliferativos en los distintos modelos celulares estudiados. Algunos de ellos presentan un efecto citoestático induciendo un aumento del porcentaje de células en la fase G1 acompañado de la reducción de las fases S y G2/M. Otros, muestran un efecto citotóxico aumentando la fase Sub-G1, indicativa de muerte celular. Por otro lado, los resultados parecen indicar que los péptidos inhiben específicamente los niveles de fosforilación de los receptores ErbB.

Cancer is a multifactorial genetic disease showing one of the highest mortality index worldwide. Consequently, it is necessary searching news therapies in order to increase patient’s survival. Many signal transduction pathways are initiated through dimerization and activation of the ErbB family. Multiple evidences support that these receptors have an essential function in transformation and tumour progression. In this project we have studied the biological effects of dimerization-inhibitory peptides, comparing those effects with the effects induced by the tyrosine kinase inhibitors in different cell lines from colon carcinoma and exocrine pancreatic carcinoma. We have also analysed peptides ability for specifically inhibit dimerization determining receptor phosphorylation levels. It has been observed that the peptides show antiproliferative effects in the different cell models studied. Some of them show a cytostatic effect inducing an increase of G1 phase concomitant with the reduction of S and G2 / M phases. On the other hand, the results show a cytotoxic effect, with an increase of the Sub-G1 phase, indicative of cell death. Furthermore, the results suggest that the peptides specifically inhibit dimerization, reducing phosphorylation receptor levels.