Descubrimiento de inhibidores no competitivos del canal iónico TRPM8 sensible al frio

Abstract

El canal iónico TRPM8 es un termocanal sensible a las bajas temperaturas, que se encuentra principalmente en neuronas sensoriales primarias de los ganglios trigéminos y dorsales. Se ha visto involucrado en hipersensibilidad al frio en contexto de dolor crónico al dañar los nervios periféricos o por el uso de fármacos quimioterapeúticos para tratar algunos tipos de cáncer. El objetivo principal de este trabajo es la búsqueda de antagonistas no competitivos del canal que podrían aliviar los síntomas de la neuropatía periférica. Para este fin se construyó un modelo del canal TRPM8 a partir del de otro miembro de la familia TRP, TRPV1 cuya estructura ha sido estudiada por crio-electromicroscopía de partícula única. El nuevo modelo de TRPM8 construido por homología se utilizó para realizar cribado virtual computacional enfocado hacia la búsqueda de sitio s de unión para los ligandos, entre sitios ya conocidos como el del mentol o la icilina, además de los giros extracelulares. Los resultados obtenidos indican que un grupo de ligandos que comparten similitudes estructurales tiende a unirse a residuos del sitio de mentol, mientras que otro, a los giros extracelulares y los de la icilina. Dicha preferencia podría explicarse por la diferente estructura química de los distintos ligandos y el entorno químico de los sitios de unión. A pesar de ello se necesitará un estudio posterior que profundice más en la forma de unión de cada ligando y el comportamiento del canal tras la interacción con este.