Epithelial-Mesenchymal transitions and cell behaviour

Abstract

En el embrión la transición epitelio-mesénquima (TEM) es necesaria para que se puedan formar los tejidos cuyas células se originan lejos del que será su destino final. Este programa proporciona propiedades migratorias e invasivas a las células. De manera interesante, el proceso contrario, conocido como transición mesénquima-epitelio (TME), es también esencial en embriogénesis ya que permite la diferenciación de los tejidos y los órganos una vez que las células migratorias embrionarias han llegado a su destino. La activación patológica del programa de TEM en el adulto causa progresión tumoral y fibrosis de los órganos y un descubrimiento reciente indica que la TEM puede conferir también propiedades de células madre. De manera similar a lo que ocurre en embriones, se ha sugerido que una reversión de la TEM (TME) podría ser necesaria para la colonización metastásica una vez que la célula maligna extravasa y encuentra su nicho en un órgano lejano.

Los principales inductores de la TEM son factores de transcripción pertenecientes a las familias de Snail, Zeb y Twist. En nuestro laboratorio se ha identificado recientemente Prrx1, otro factor de transcripción que promueve TEM en embriones y células tumorales. De manera importante, la pérdida de Prrx1 en células tumorales mesenquimáticas induce una reversión completa al fenotipo epitelial. Además, la pérdida de Prrx1 en células tumorales va acompañada de la adquisición de propiedades de células madre, lo que indica que, a diferencia de los factores de transcripción de TEM clásicos, Prrx1 separa la TEM de las propiedades de células madre.

Una pregunta que surge es por qué los organismos necesitan tantos inductores de TEM y si hay diferencias en la TEM promovida por cada uno de ellos. Por ello, esta tesis está enfocada en la caracterización de células que han experimentado una TEM promovida por cada factor individual o por una combinación de ellos, ya que diferentes tejidos durante el desarrollo embrionario y tumores humanos expresan varios inductores. Hemos examinado de manera específica el comportamiento celular en cultivos en 2 y 3 dimensiones y parámetros relacionados con los movimientos celulares, invasión, proliferación y propiedades de células madre así como morfología celular y marcadores moleculares. Como el proceso contrario (TME) es importante para la diferenciación de los órganos y la formación de la metástasis, también hemos examinado como impacta la regulación de estos factores en la plasticidad epitelial y en la adquisición o mantenimiento de propiedades de células madre. Esto último, tiene implicaciones obvias en la colonización de células migratorias embrionarias o tumorales para formar órganos o tumores, respectivamente.