Cell Plasticity Trajectories in Developmental and Pathological EMTs

Abstract

La Transición Epitelio-Mesénquima (EMT) induce la plasticidad celular durante el desarrollo embrionario y la reparación de tejidos, pero también promueve la progresión tumoral y la degeneración de órganos. Es un proceso que permite a una célula epitelial polarizada, que normalmente interactúa con la membrana basal a través de su superficie basal, experimentar múltiples cambios bioquímicos que le permiten transitar el espectro entre los fenotipos epitelial y mesenquimal. Estos cambios son fundamentales durante el desarrollo embrionario y en estados patológicos, como el cáncer y enfermedades degenerativas como la fibrosis. En nuestra investigación, hemos analizado datos de transcriptomas de células únicas en líneas celulares, cresta neural embrionaria y modelos murinos de fibrosis renal y cáncer de mama desarrollados en el laboratorio. Hemos empleado enfoques bioinformáticos y computacionales exhaustivos para desentrañar las redes transcriptómicas, revelando la heterogeneidad dentro de los procesos de EMT. La trayectoria de EMT embrionaria se caracteriza por una robusta activación de genes asociados con la motilidad e invasividad celular. Por el contrario, la trayectoria de EMT adulta está enriquecida en vías relacionadas con la respuesta inflamatoria e inmune. Es importante destacar que nuestros análisis de datos también han revelado que no existe un programa de EMT específico para el cáncer. En cambio, las células cancerosas epiteliales se desdiferencian y bifurcan en dos trayectorias celulares distintas en poblaciones segregadas de un mismo tumor tras activar EMT de tipo embrionario (invasivo) o de tipo adulto (inflamatorio y no invasivo). Dentro de un solo tumor, estas trayectorias celulares controlan respectivamente la diseminación o la inflamación. Nuestros análisis de datos y ensayos de perturbación in silico predijeron que dos factores de transcripción de EMT tienen papeles importantes y distintos: Snail1 actúa como un factor pionero en ambas trayectorias de EMT, compatible con su capacidad de reprimir la expresión de genes epiteliales como la E-cadherina e inducir genes mesenquimales como vimentina. Por otra parte, Prrx1 es específico y crucial para la progresión de la trayectoria de tipo embrionario facilitando la transición a la invasión, primer paso esencial para la diseminación metastásica. Además, pudimos predecir que las dos trayectorias podrían ser plásticas e interdependientes. Los análisis funcionales en modelos experimentales en el laboratorio confirman nuestras predicciones. La deleción de Snail específicamente en células cancerosas previene la progresión tumoral global y la deleción de Prrx1 inhibe la trayectoria invasiva, no solo reduciendo significativamente la carga metastásica, sino también aumentando las células cancerosas que contribuyen a la trayectoria inflamatoria, aumentando el reclutamiento de macrófagos antitumorales. En conclusión, nuestro estudio pone de manifiesto la importancia de la EMT en la progresión del cáncer y destaca su doble papel en la promoción de la metástasis y la modulación de las respuestas inmunes. Proporcionamos un escenario para desarrollar terapias específicas para combatir el cáncer de manera más efectiva. Por ejemplo, modular la EMT podría inhibir simultáneamente la diseminación metastásica y cambiar el microambiente inmune para favorecer las respuestas antitumorales.