El canal iónico TRPM8 como diana farmacológica para el tratamiento de la migraña: búsqueda de nuevos compuestos moduladores de su actividad

Abstract

Los receptores de potencial transitorio (TRP) están considerados una superfamilia de canales iónicos polimodales cuya activación, que puede provenir tanto de estímulos físicos como químicos, permite el flujo de cationes a través de la membrana. En los últimos años han sido ampliamente estudiados ya que son un objetivo prometedor para el tratamiento de numerosas enfermedades, como el cáncer o el dolor crónico. El principal canal termo-TRP responsable de la transducción del frío en las neuronas sensoriales es TRPM8. Debido a su amplia distribución y al elevado número de funciones fisiológicas que lleva a cabo, este canal juega un importante papel en diversas patologías, como es la migraña. Los tratamientos actuales para esta condición no siempre son efectivos y pueden ocasionar efectos secundarios, por lo que el objetivo de este trabajo será utilizar al canal TRPM8 como diana farmacológica de esta patología para la búsqueda de nuevos moduladores que regulen su actividad. Partiendo de una librería de 36 compuestos previamente seleccionados mediante cribado virtual, a través de ensayos cribado de alto rendimiento, dosis-respuesta, citotoxicidad, selectividad y electrofisiología, se fueron seleccionando aquellos que mostraron mejores características. Finalmente se determinó que el compuesto más prometedor fue el 32, ya que fue capaz de bloquear la actividad de TRPM8 con una eficacia en el rango micromolar bajo y no es citotóxico.

Transient receptor potential (TRP) channels are considered a superfamily of polymodal ion channels whose activation, which can come from both physical and chemical stimuli, allows the flow of cations across the membrane. In recent years they have been widely studied as they are a promising target for the treatment of numerous diseases, such as cancer or chronic pain. The main thermo-TRP channel responsible for cold transduction in sensory neurons is TRPM8. Due to its wide distribution and the high number of physiological functions it carries out, this channel plays an important role in various pathologies, such as migraine. Current treatments for this condition are not always effective and can cause side effects, so the objective of this work will be to use the TRPM8 channel as a pharmacological target of this pathology to search for new modulators that regulate its activity. Starting from a library of 36 compounds previously chosen by virtual screening, through high throughput screening, dose-response, cytotoxicity, selectivity and electrophysiology assays, those that showed the best characteristics were selected. Finally, it was determined that the most promising compound was the 32, since it was able to block TRPM8 activity with an efficacy in the low micromolar range and it is not cytotoxic.