Análisis comparativo de la relación estructura-actividad de análogos sintéticos de incretinas

Abstract

La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad crónica que se caracteriza por la incapacidad del cuerpo para usar la insulina de manera adecuada o por no producirla en cantidades suficientes. A pesar de tener disponibles tratamientos farmacológicos eficaces para DM2 como la metformina y las sulfonilureas, existen muchos pacientes que no son capaces de controlar sus niveles de glucosa. Se sabe que después de la ingesta de comida nuestro intestino libera incretinas, los péptidos GLP-1 y GIP, hormonas que estimulan la liberación de insulina y disminuyen la liberación de glucagón. Estas hormonas no se pueden usar como fármacos porque son metabolizadas en minutos por la enzima DPP-4. El primer análogo aprobado fue la Exenatida, un producto natural que mostró resultados positivos pero modestos. Novo Nordisk se propuso desarrollar agonistas de vida larga modificando la secuencia de aminoácidos del GLP-1, conservando los más importantes para la afinidad con el receptor y añadiendo un ácido graso para interaccionar con la albumina sérica que los proteja de la degradación. El primer análogo que desarrollaron fue la Liraglutida, de administración diaria y con buenos resultados. Los investigadores no se conformaron, sino que modificaron su estructura añadiendo un espaciador entre el ácido graso y el péptido, consiguiendo la Semaglutida que tiene una dosificación semanal. Este análogo cambió la historia del tratamiento de la DM2. Se observó que los pacientes diabéticos que tomaban Semaglutida perdían peso. Se han hecho estudios en pacientes obesos no diabéticos y se ha observado una pérdida de peso mayor aún. Finalmente, Eli Lilly ha desarrollado la Tirzepatida, un agonista que no solamente activa los receptores GLP-1 sino también los GIP, con resultados mejores que los análogos anteriores tanto en el tratamiento de DM2 como en la obesidad. Actualmente, la demanda de Semaglutida y Tirzepatida es tan alta que hay grandes problemas de suministro. El desarrollo de estos fármacos ha supuesto una revolución en el tratamiento de ambas enfermedades y un gran desafío para financiarlo por su carácter crónico.