Evaluación de los efectos del tratamiento precoz con inhibidores de interleucina-6 en pacientes con COVID-19 y predictores de respuesta favorable

Abstract

Objetivos: La señalización excesiva de la interleucina-6 (IL-6) es un factor clave en la respuesta inmunitaria y contribuye al síndrome de liberación de citocinas implicado en las manifestaciones clínicas graves de la COVID-19. La evidencia científica disponible sugiere que el tocilizumab (TCZ), un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de la IL-6, es beneficioso en pacientes graves, pero no se dispone de datos sobre su efecto en estadios más tempranos de la enfermedad. Un bloqueo anticipado de la IL-6 podría prevenir hipotéticamente las consecuencias catastróficas de la tormenta de citoquinas. Por tanto, analizamos los resultados de la administración precoz de TCZ en pacientes con neumonía COVID-19 e identificamos los predictores de respuesta favorable. Como objetivo adicional, analizamos el impacto del bloqueo de IL- 6 con TCZ en la cinética viral SARS-CoV-2 y la respuesta de anticuerpos en pacientes con COVID-19.

Metodología: Estudio de cohortes prospectivo y longitudinal en pacientes hospitalizados con neumonía COVID-19 entre el 10 de marzo y el 17 de abril de 2020 enla Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital General Universitario de Elche. Se trató con TCZ a pacientes con una puntuación inicial de la escala de SOFA < 3 que cumplían unos criterios predefinidos. Se obtuvieron muestras nasofaríngeas y de plasma seriadas para cuantificar los niveles de ARN del SARS-CoV-2 y de S-IgG/N-IgG y biomarcadores plasmáticos, respectivamente, tanto en pacientes tratados con TCZ como aquellos que recibieron otras terapias.

Resultados: Para evaluar el primer objetivo, se analizó la cohorte de 193 pacientes ingresados con COVID-19 confirmado y probable durante el periodo de estudio, de los que 64 cumplieron los criterios de inclusión. Tras la administración de TCZ, 49 (76,6%) tuvieron una respuesta clínica favorable. Los predictores de respuesta desfavorable al tratamiento con anti-IL-6 analizados mediante regresión multivariante ajustada de Cox fueron el sexo masculino, mayor puntuación SOFA, un índice neutrófilos/linfocitos superior, mayor número de comorbilidades en el ICC y una cifra de presión arterial sistólica más elevada. Los perfiles evolutivos de los biomarcadores plasmáticos difirieron en relación con la respuesta a TCZ y predijeron la evolución clínica durante el ingreso. No se observaron muertes ni recidivas de la enfermedad en los pacientes tratados con TCZ. Para evaluar la respuesta humoral y la cinética viral, se incluyeron 138 pacientes con infección confirmada; 76 (55%) fueron tratados con TCZ. La puntuación SOFA inicial y la carga viral fueron significativamente más altas entre los pacientes tratados con anti-IL- 6 y éstos, mostraron un aclaramiento viral retardado en las curvas de Kaplan-Meier (HR 0,35 [IC 95%] [0,15¿0,81], log-rank p = 0,014). Tras la aplicación de un propensity score no se demostró una asociación significativa entre el bloqueo de IL-6 y el aclaramiento viral (HR 1,63 [0,35¿7,7]). La regresión de Cox evidenció una asociación inversa entre la eliminación del ARN del SARS-CoV-2 y la carga viral inicial (HR 0,35 [0,11¿0,89]). Los pacientes tratados con TCZ, mostraron una mediana de tiempo más corto hasta la seropositividad, títulos pico de anticuerpos más altos y una proporción acumulada más alta de seropositividad en las curvas de Kaplan Meier (HR 3,1 [1,9¿5] para S-IgG; y HR 3,0 [1,9¿4,9] para N-IgG; log-rank p <0,001 para ambos). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos en las respuestas de S-IgG (HR 1,56 [0,41¿6,0]) ni N-IgG (HR 0,96 [0,26¿3,5]) en un análisis por propensity score.

Conclusiones: El tratamiento precoz con TCZ es seguro a corto plazo y se asoció con resultados favorables en la mayoría de nuestros pacientes. Los marcadores clínicos y biológicos predijeron los resultados clínicos. Además, nuestros resultados también sugieren que el bloqueo de IL-6 con TCZ, no afecta a la respuesta de anticuerpos específicos frente al virus. Aunque se observó un aclaramiento viral retardado, este hallazgo estuvo relacionado con una carga viral inicial más alta.