Evolución clínica, virológica e inmunológica a largo plazo de los pacientes con infección grave por SARS-COV-2: Factores predictores de COVID persistente

Abstract

Nuestro objetivo principal fue caracterizar la evolución clínica, virológica e inmunológica a medio y largo plazo tras la hospitalización por infección grave por SARS-CoV-2 e identificar factores predictores de persistencia de síntomas de mayor intensidad.

Métodos: Se realizó un estudio de seguimiento longitudinal y prospectivo de 12 meses de duración que incluyó a todos los pacientes consecutivos dados de alta por COVID-19 entre el 10 de Marzo y el 30 de Junio de 2020 en el Hospital General de Elche. Durante el seguimiento, se obtuvieron muestras de sangre al mes 1, 2, 6 y 12 para la determinación de anticuerpos IgG-S/IgG-N frente a SARS-CoV-2, incluyendo la medición a los 12 meses de su capacidad neutralizante y la respuesta inmune celular, medida mediante la liberación de interferón ¿ específico. Además se obtuvieron muestras de exudado nasofaríngeo para la cuantificación de carga viral a 1, 2 y 6 meses tras el alta. Para evaluar la persistencia de síntomas, los pacientes cumplimentaron un cuestionario de síntomas COVID-19 (CSC), y se definió persistencia de síntomas de mayor intensidad como aquellos con al menos un síntoma respiratorio, digestivo, neuropsiquiátrico o general por encima del tercer cuartil de las puntuaciones.

Resultados: Se incluyeron 146 pacientes (60% varones, mediana de edad de 64 años), de los cuales un 20,6% requirieron reingreso hospitalario y el 7,5% fallecieron durante el periodo del estudio. A las visitas de los 2, 6 y 12 meses acudieron 127, 138 y 123 pacientes, cumplimentando el CSC 104, 116 y 123 pacientes, respectivamente. Se obtuvieron muestras de exudado nasofaríngeo en 146, 127 y 134 pacientes al mes 1, 2 y 6. En 134 pacientes se obtuvieron muestras de sangre separadas más de 6 meses, y de ellos, 123 también dispusieron de muestra a los 12 meses. A los 2, 6 y 12 meses, un 26%, 24 % y 19.4% de los pacientes persistían con síntomas de mayor intensidad, respectivamente, destacando los síntomas respiratorios y generales a los dos y seis meses y los generales y neuropsiquiátricos al año. La carga viral en exudado nasofaríngeo fue detectable en el 11,8% (mediana del ciclo umbral de la PCR o ¿cycle threshold¿ Ct=38) y 3% (mediana de Ct=36) a los 2 y 6 meses. Los títulos de anticuerpos disminuyeron gradualmente, ocurriendo la seroreversión a los 6 meses en 27 pacientes (27,6 %) para IgG-N y en 6 (6 %) para IgG-S, y a los 12 meses, excluyendo a los pacientes vacunados, en 62 pacientes (60.7%) para IgG-N y en 22 (21.6%) para IgG-S. Los predictores de persistencia de síntomas de mayor intensidad a los 2 meses (OR [95 % IC]) en el análisis ajustado fueron tener un pico de anticuerpos IgG-S más bajo (0,80 [0,66-0,94]) y una mayor severidad de la enfermedad según la escala de la OMS (2,57 [1,20-5,86]); Los predictores a los 6 meses fueron tener un pico más bajo de IgG-S (0,89 [0,79-0,99]) y el sexo femenino (2,41 [1,20-4,82]); no se encontró asociación con la persistencia viral prolongada. Los predictores durante todo el periodo de seguimiento (12 meses) (HR [95 % IC]) fueron tener unos títulos de anticuerpos IgG S1/S2 de SARS-CoV-2 (0.14 [0.03-0.65]) y de anticuerpos neutralizantes menores (0.984 [0.97-0.99]) y presentar una tendencia mayor a tener títulos de ANA ¿ 1/160 (3.374 [0.84-13.5]). El sexo mantuvo la significación en el modelo ajustado (0.275 [0.11-0.70]).

Conclusiones: Una proporción apreciable de pacientes ingresados por COVID-19 presenta complicaciones tardías y síntomas persistentes a medio y largo plazo. Esta persistencia de síntomas de mayor intensidad se relaciona con el sexo femenino, con una mayor severidad inicial de la COVID-19, con menores títulos de anticuerpos IgG-S en diferentes momentos del seguimiento, con una menor probabilidad de presentar anticuerpos neutralizantes frente al SARS-CoV-2 y con una mayor frecuencia de anticuerpos antinucleares al año. No se ha observado asociación entre la persistencia viral y la permanencia de síntomas de mayor intensidad.