Neurodegenerative trajectories in a model of epilepsy with hippocampal sclerosis

Abstract

La epilepsia del lóbulo temporal (TLE), la forma más común de epilepsia focal, es un trastorno crónico del sistema nervioso que se caracteriza por convulsiones focales recurrentes y no provocadas que se originan en el lóbulo temporal del cerebro. La esclerosis del hipocampo (HS) es el principal signo neuropatológico de la epilepsia del lóbulo temporal y se caracteriza por diferentes patrones de pérdida neuronal que están asociados a deterioro cognitivo. Una de las zonas más afectadas por la esclerosis del hipocampo es la capa CA1, formada por una subcapa superficial y otra profunda. Sin embargo, se desconocen los mecanismos que subyacen a la esclerosis de la capa CA1 del hipocampo. Utilizando electrofisiología unicelular in vivo y la expresión génica inmediata y temprana, revelamos que las neuronas piramidales superficiales de CA1 son hiperactivas en roedores epilépticos. Los perfiles de expresión a nivel de tejido y de núcleo único revelan firmas transcriptómicas específicas de subcapa y respuestas microgliales proinflamatorias robustas asociadas a epilepsia afectando a la subcapa superficial. Los tránscritos que regulan los procesos neuronales como los canales de voltaje, la señalización sináptica y la adhesión celular se desregulan de manera diferente por la epilepsia en las subcapas, mientras que las firmas neurodegenerativas involucran principalmente células superficiales. El análisis de pseudotiempo de la expresión génica de núcleo único y la validación in situ revelan trayectorias separadas desde la salud hasta la epilepsia a través de los tipos celulares e identifican un subconjunto de células superficiales que atraviesan una etapa posterior de neurodegeneración. Nuestros hallazgos indican que los cambios específicos de subcapa y tipo celular asociados con el daño neuronal selectivo en CA1 contribuyen a la progresión de la esclerosis del hipocampo, siendo las neuronas que pueblan la subcapa superficial de CA1 mucho más vulnerables que las de la subcapa profunda. Además, hemos introducido un protocolo que aprovecha los datos de expresión unicelular existentes para deconvolucionar patrones de expresión génica específicos de tipo celular a partir de listas de genes expresados diferencialmente en tejidos altamente heterogéneos. Finalmente hemos hecho accesibles los datos de este estudio como recursos públicos a través de sitios web interactivos que facilitan la exploración de los resultados de los análisis.