Estudio de la actividad neuronal del giro dentado en el ratón mutante Lis1/sLis1

Abstract

Lis1 es uno de los principales genes relacionados con la lisencefalia tipo 1, una malformación cerebral severa caracterizada por ausencia de circunvoluciones en el córtex cerebral y una migración neuronal defectuosa en la etapa embrionaria, con predisposición a sufrir enfermedades mentales. Esta malformación está relacionada con el síndrome de Miller-Dieker cuyos pacientes presentan síntomas clínicos como epilepsia, convulsiones recurrentes, retraso mental y una predisposición a desarrollar trastornos psicóticos como la esquizofrenia (SZ), ya que esta enfermedad podría estar causada por desregulaciones en el neurodesarrollo. Estudios en ratones en los que se ha eliminado el primer exón codificante del Lis1, obteniéndose un modelo murino (Lis1/sLis1), revelaron un aumento de la expresión de c-Fos (proto-oncogen utilizado como marcador de actividad neuronal) en la corteza prefrontal medial (mPFC), el hipocampo y otras zonas relacionadas con el sistema límbico. Estos hallazgos sugieren la posibilidad de poder utilizar este modelo como modelo de SZ en ratones. En este proyecto se ha realizado un estudio de la actividad neuronal comparando la expresión de células c-Fos+ entre las láminas supra-piramidal (DGsp) e infra-piramidal (DGip) del giro dentado (DG) de ratones mutantes Lis1/sLis1 y ratones control WT. Los resultados indican que la distribución de las neuronas con aumento de excitabilidad se distribuye de forma heterogénea dentro del eje transversal del DG, la heterogeneidad intrínseca en cuanto a la funcionalidad y neuroanatomía de sus láminas pueden explicar las diferencias halladas en nuestra investigación y podrían relacionar la fisiopatología de las enfermedades neurológicas como la SZ y la mutaciones producidas en el modelo Lis1/sLis1, sugiriendo una continuación de las líneas de investigación que incluyen el modelo Lis/sLis1 como modelo de SZ

Lis1 is one of the main genes related to type 1 lissencephaly, a severe brain malformation characterized by the absence of gyri in the cerebral cortex and defective neuronal migration in the embryonic stage, with a predisposition to mental illness. This malformation is related to Miller-Dieker syndrome, whose patients present clinical symptoms such as epilepsy, recurrent seizures, mental retardation, and a predisposition to develop psychotic disorders such as schizophrenia (SZ), since this disease could be caused by neurodevelopmental dysregulation. . Studies in mice in which the first coding exon of Lis1 has been deleted, obtaining a murine model (Lis1/sLis1), revealed an increase in the expression of c-Fos (proto-oncogene used as a marker of neuronal activity) in the medial prefrontal cortex (mPFC), the hippocampus and other areas related to the limbic system. These findings suggest the possibility of using this model as a mouse model of SZ. In this project, a study of neuronal activity has been carried out comparing the expression of c-Fos+ cells between the supra-pyramidal (DGsp) and infra-pyramidal (DGip) layers of the dentate gyrus (DG) of Lis1/sLis1 mutant mice and mice control w.t. The results indicate that the distribution of neurons with increased excitability is heterogeneously distributed within the transversal axis of the DG, the intrinsic heterogeneity in terms of the functionality and neuroanatomy of its sheets may explain the differences found in our research and could relate the pathophysiology of neurological diseases such as SZ and the mutations produced in the Lis1/sLis1 model, suggesting a continuation of the lines of research that include the Lis1/sLis1 model as a model of SZ