Region specific glia-to-neuron reprogramming: a step forward to neuronal repair

Abstract

The reduced regenerative capacity of the brain represents a challenge when restoring neuronal circuits after a damage or in neurodegenerative diseases. During the last years, several studies aimed at trying to generate de novo neurons in the damaged regions of the brain in order to replace the affected ones. One of the most promising strategies is based on the conversion of resident glial cells, such as astrocytes, into neurons in vivo by the overexpression of neurogenic transcription factors. However, considering the vast neuronal heterogeneity in the brain, it is essential that those converted astrocytes acquire their appropriate neuronal identity when reprogrammed so that they properly replace the damaged neurons. In this thesis I demonstrate that astrocytes from different brain regions share transcriptional and molecular properties with neurons of the same territory. Moreover, this region-specific molecular signatures between astrocytes and neurons seem to emerge from their common origin, as our clonal analysis demonstrates that astrocytes and neurons that populate discrete brain regions such as thalamic sensory nuclei are generated from the same group of progenitors, that seem to transmit positional information to both cell types. Finally, we show that these transcriptional and epigenetic signatures conserved in both cell types are able to direct the reprogramming of astrocytes into neurons with regional specificity. Overall, the data presented in this thesis will represent an important advance for understanding how brain cell heterogeneity is achieved and to design future strategies for restoring specific neuronal circuits.

La reducida capacidad regenerativa del cerebro representa un importante desafío a la hora de tratar de regenerar circuitos neuronales afectados tras un daño cerebral o en enfermedades neurodegenerativas. En los últimos años, diferentes estudios se han centrado en intentar generar neuronas de novo en zonas dañadas del cerebro que reemplacen a las que se han perdido. Una de las estrategias más prometedoras en la actualidad se basa en la conversión de células gliales residentes del cerebro, como los astrocitos, en neuronas in vivo gracias a la sobreexpresión de factores de transcripción neurogénicos en dichos astrocitos. Sin embargo, teniendo en cuenta la gran heterogeneidad neuronal del cerebro, es esencial que estos astrocitos convertidos en neuronas adquieran la identidad del subtipo específico de neurona que se quiere reemplazar. En esta tesis, demostramos que los astrocitos de diferentes regiones del cerebro comparten propiedades transcripcionales y moleculares con las neuronas del mismo territorio. Además, estas marcas moleculares específicas de región compartidas parecen provenir de su origen común, puesto que nuestros experimentos de análisis clonal demuestran que los astrocitos y las neuronas que residen en una misma región cerebral, como los núcleos sensoriales talámicos, están generados por el mismo grupo de progenitores, que parecen ser los responsables de transmitir a ambos tipos celulares información posicional. Finalmente, demostramos que estas marcas transcripcionales y epigenéticas conservadas en ambos tipos celulares son capaces de dirigir la reprogramación de astrocitos a neuronas específicas de la misma región. En conclusión, los datos presentados en esta tesis representan un importante avance para entender el origen de la heterogeneidad celular del cerebro, y para diseñar futuras estrategias para la restauración de circuitos neuronales específicos.