Efectos del cannabidiol en un nuevo modelo animal de trastorno de estrés postramático

Abstract

En esta tesis doctoral se ha desarrollado un nuevo modelo animal de trastorno de estrés postraumático (TEPT) que induce cambios pronunciados sobre el condicionamiento al miedo y la ansiedad, que se mantienen hasta 9 semanas después de haber finalizado la fase de inducción (Artículo 1). Estas modificaciones se acompañan de alteraciones en la expresión génica de la hormona liberadora de corticotropina (CRF), receptores cannabinoides 1 (CNR1) y 2 (CNR2) y transportador de serotonina (5HTT) en distintos núcleos cerebrales. Debido a la larga duración de las características conductuales y de cambios funcionales cerebrales, el modelo ha permitido la evaluación de tratamientos farmacológicos de varias semanas de duración. Se ha observado que la administración de cannabidiol (CBD) o sertralina (STR) regula las alteraciones producidas por el modelo, si bien se consigue un efecto sinérgico o aditivo con la combinación de ambos fármacos (Artículo 1). Por otra parte, la larga duración de las alteraciones inducidas por el modelo ha permitido su combinación con los procedimientos experimentales del consumo voluntario (CV) y autoadministración oral de etanol (AAO). Los roedores expuestos al modelo animal de TEPT presentan una mayor vulnerabilidad por los efectos reforzantes y motivacionales del alcohol, simulando de esta manera el consumo problemático de alcohol en pacientes con TEPT. Estas conductas se acompañan de alteraciones en la expresión génica de la tirosina hidroxilasa (TH), receptor mu-opioide (Opmr1) y 5HTT en distintos núcleos cerebrales, indicando la implicación de los sistemas dopaminérgico, opioide y serotoninérgico en el desarrollo de la conducta. La administración de STR y naltrexona (NTX) reduce el consumo y la motivación por obtener alcohol en ratones expuestos al modelo animal de TEPT y regula los cambios en la expresión génica de las distintas dianas evaluadas (Artículo 2). En conjunto, los datos obtenidos en la presente tesis doctoral ponen de manifiesto que: i) el nuevo modelo animal crónico de TEPT desarrollado produce alteraciones en la respuesta emocional que se mantienen a largo plazo, incluyendo un mayor rasgo de ansiedad, problemas en la extinción de memorias aversivas (miedo), y una elevada vulnerabilidad por la acción reforzante y motivacional del alcohol, así como cambios significativos en la expresión génica de distintas dianas, ii) la combinación farmacológica de CBD y STR puede resultar un tratamiento eficaz en pacientes con TEPT, iii) la combinación de la STR con una dosis subefectiva de NTX podría ser una herramienta a tener en cuenta en el tratamiento del trastorno dual TEPT y trastornos por uso de alcohol (TUA).