Papel de las HDACs de la Clase lla en la Biología de las Células de Schwann

Abstract

El incremento del cAMP en las células de Schwann, provocado por la activación del Gpr126, produce el bloqueo de la expresión de c-Jun, e induce la expresión de Krox-20, lo que acaba desencadenando la mielinización del Sistema Nervioso Periférico. Como resultado de mi trabajo de doctorado, hemos descubierto que el aumento del cAMP en las células de Schwann provoca la translocación nuclear de la HDAC4 (una histona deacetilasa perteneciente a la clase IIa) mediada por la fosforilación de las serinas S265/S266 por la PKA. Una vez dentro del núcleo la HDAC4 se une al promotor de c-Jun donde, formando un complejo con NCoR1, recluta a la HDAC3, una histona deacetilasa perteneciente a la clase I. Esta desacetila la lisina 9 de la histona 3 e impide que las células de Schwann expresen c-Jun. El bloqueo de la expresión de c-Jun fuerza a las células de Schwann a salir del ciclo celular y activar el programa genético de la mielinización, dirigido por Krox-20. Usando modelos de ratones KOs condicionales para las HDACs de la clase IIa he demostrado que la eliminación de estas proteínas en las células de Schwann provoca un retraso en la transición de célula inmadura a diferenciada, produciendo un retraso en la mielinización del Sistema Nervioso Periférico durante el desarrollo postembrionario. Este retraso es probablemente consecuencia de la deficiencia en el adecuado silenciamiento de la expresión de c-Jun. Además, he mostrado que la eliminación de las HDACs de la clase IIa en las células de Schwann provoca un retraso en la remielinización que se produce habitualmente durante la regeneración de los nervios periféricos después de una lesión. La ausencia de estas proteínas dificulta el silenciamiento de c-Jun, retrasando la transición de célula de Schwann de reparación a mielinizante. Además, debido a la ausencia de este sistema de represión, hay un adelanto en la expresión de c-Jun después de producirse el daño, lo que acelera la degeneración Walleriana. Este trabajo de doctorado demuestra la existencia de un mecanismo epigenético, sensible al cAMP y mediado por las HDAC de clase IIa, que regula la diferenciación de la célula de Schwann mielinizante.

ABSTRACT The increase in cAMP in Schwann cells, caused by the activation of Gpr126, blocks the expression of c-Jun, and induces the expression of Krox-20, which ends up triggering the myelination of the Peripheral Nervous System. As a result of my doctoral work, we have discovered that increased levels of cAMP in Schwann cells causes nuclear translocation of HDAC4 (a histone deacetylase belonging to class IIa) mediated by phosphorylation of serines S265 / S266 by PKA. Once inside the nucleus, HDAC4 binds to the c-Jun promoter and forms a complex with NcoR1 and recruits HDAC3, a class I histone deacetylase. This deacetylates lysine 9 of histone 3 and blocks cJun expression in Schwann cells. Blocking c-Jun expression forces Schwann cells to exit the cell cycle and activate the genetic program of myelination, driven by Krox-20. Using conditional KOs mouse models for class IIa HDACs, I have shown that the elimination of these proteins in Schwann cells causes a delay in the transition from immature to differentiated cells, producing a delay in the myelination of the Peripheral Nervous System during the post-embryonic development. This delay is probably a consequence of the deficiency in the adequate silencing of c-Jun expression. Furthermore, I have shown that the elimination of class IIa HDACs in Schwann cells causes a delay in remyelination that usually occurs during regeneration of peripheral nerves after injury. The absence of these proteins hinders the silencing of c-Jun, delaying the transition from Schwann cell from repair to myelinating. Furthermore, due to the absence of this repression system, there is an increase in the expression of c-Jun after the damage has occurred, which accelerates the Wallerian degeneration. This doctoral work demonstrates the existence of an epigenetic mechanism, sensitive to cAMP and mediated by HDAC class IIa, that regulates the differentiation of the myelinating Schwann cell.