Alteraciones de la transmisión sináptica en la corteza cerebral causadas por la inactivación del gen LIS1 en interneuronas corticales inhibidoras.

Abstract

La lisencefalia es una enfermedad rara que condiciona una malformación cerebral congénita grave. Se desconoce su causa, estando relacionadas en su patogénesis alteraciones en el gen LIS1. Este gen codifica una proteína en primates, la proteína LIS1, la cual se ha involucrado en diferentes funciones de migración neuronal y modulación sináptica. Por su parte, el sistema límbico engloba diferentes estructuras clave para la generación de memoria y sentimientos de emoción. La corteza cingular anterior y la corteza retrosplenial forman parte de este complejo sistema, estrechamente relacionadas con el resto de las estructuras límbicas. En este TFG experimental se estudiará la relación dosis – respuesta de la aparición y tamaño de descargas epileptiformes respecto a la concentración de bicuculina (un bloqueante de receptores inhibidores de tipo GABAA) en la corteza cingular anterior y en la corteza retrosplenial. Esta investigación se realizará en modelos animales postnatales con ratones “wild-type” con ambos alelos normales para Lis1 (Lis1+/+ - PV+/+) y ratones mutantes con ambos alelos inactivados (Lis1Flox/Flox - PVCre/+). Para estudiar la capacidad de generar actividad epileptiforme, se añadió al tejido cerebral disoluciones con bicuculina, fármaco antagonista de los receptores GABAA. Los resultados obtenidos amplían el conocimiento acerca del papel de la proteína LIS1 en la generación de actividad epileptiforme en la corteza cerebral.

Lissencephaly is a rare disease that conditions a severe congenital brain malformation. Its cause is still unknown, being related to alterations in the LIS1 gene. This gene encodes a protein in primates, the LIS1 protein, which has been involved in different functions of neuronal migration and synaptic modulation. In addition, the limbic system is formed by different structures which are involved in the generation of memory and emotion. The anterior cingulate cortex and the retrosplenial cortex are part of this complex limbic system, closely interrelated with the rest of the limbic structures. In this experimental TFG, the dose-response relationship of the onset and size of epileptiform discharges respect to the concentration of bicuculline (a blocker of inhibitory receptors of the GABAA type) in the anterior cingulate cortex and in the retrosplenial cortex will be studied. This investigation will be carried out in postnatal animal models with “wild-type” mice with both normal alleles for Lis1 (Lis1+/+ - PV+/+) and mutant mice with both alleles inactivated (Lis1Flox/Flox - PVCre/+). In order to study the ability to generate epileptiform activity, solutions containing bicuculline, a GABAA receptor antagonist drug, were added to the brain tissue. The results obtained expand the knowledge about the role of the LIS1 protein in the generation of epileptiform activity in the cerebral cortex.