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https://hdl.handle.net/11000/29210
Design and functional validation of pain modulators:
crosstalk between TRAAK and TRPV1
Title: Design and functional validation of pain modulators:
crosstalk between TRAAK and TRPV1 |
Authors: Nikolaeva-Koleva, Magdalena |
Tutor: Fernandez-Ballester, Gregorio Devesa Giner, Isabel |
Editor: Universidad Miguel Hernández de Elche |
Department: Departamentos de la UMH::Bioquímica y Biología Molecular |
Issue Date: 2021-12-17 |
URI: https://hdl.handle.net/11000/29210 |
Abstract:
Múltiples patologías transcurren en presencia de dolor crónico. Hasta un 20% de
la población europea sufre de dolor crónico, por lo que la carga social y económica
relacionada con este es muy elevada. En la actualidad sí existen tratamientos para el dolor
a pesar de que su eficacia es limitada y su uso prolongado conlleva a la aparición de
importantes efectos secundarios. La modulación de canales iónicos ha constituido desde
hace mucho tiempo una diana para tratar el dolor. Recientemente, la escasamente
explorada familia de canales iónicos K2P ha ido ganando importancia en la modulación del
dolor. Cabe mencionar que la presencia de TRAAK en neuronas sensoriales, junto con su
colocalización con thermoTRPs, abre una vía innovadora de tratar el dolor. El principal
objetivo del presente trabajo es la identificación y validación funcional de moduladores
selectivos de TRAAK o moduladores dobles de TRAAK y TRPV1.
Los ensayos de cribado virtual de numerosas librerías de ligandos permitieron la
identificación de moduladores putativos de TRAAK. El anatagonista de la topoisomerasa I
irinotecan, mostró un incremento sostenido en el tiempo, reversible y dosis dependiente
de las corrientes mediadas por TRAAK. Irinotecan aumentó la hiperpolarización de los
potenciales de acción en un modelo neuropático de neuronas sensoriales de los ganglios
de la raíz dorsal inducido por taxol. Los antagonistas del receptor de histamina 1,
astemizol y terfenadin, disminuyeron la corriente basal mediada por TRAAK de forma
reversible y dosis dependiente. Terfenadin causó el disparo de potenciales de acción a
través de despolarización del potencial de membrana de las neuronas sensoriales de los
ganglios de la raíz dorsal. AG1529 no tuvo efecto sobre la corriente de TRAAK, pero
causó antagonismo sobre TRPV1. De forma preferente y reversible bloqueó la corriente
de TRPV1 inducida por capsaicina y afectó marginalmente la corriente del canal inducida
por pH ácido. No tuvo efecto sobre la apertura de TRPV1 provocada por voltaje o
temperatura alta. Mostró reactividad cruzada sobre TRPM8 y TRPA1. El modelo in silico
de acoplamiento molecular localizó AG1529 en el bolsillo de unión de capsaicina. El
desplazamiento de la EC50 de capsaicina hacia mayores valores apoya la hipótesis de
antagonismo de AG1529 competitivo con capsaicina. El compuesto fue capaz de bloquear
el disparo de potenciales de acción neuronales inducidos por capsaicina.
A pesar de las muchas incógnitas que deben ser exploradas en mayor detalle, este
trabajo establece las bases de una nueva forma de modular el dolor crónico.
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Keywords/Subjects: Biología molecular Biología celular Bioquimica molecular Neurociencias |
Knowledge area: CDU: Ciencias puras y naturales: Biología |
Type of document: application/pdf |
Access rights: info:eu-repo/semantics/openAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional |
Appears in Collections: Tesis doctorales - Ciencias e Ingenierías
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